辛伐他汀醇质体凝胶的制备及其体外释放研究

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1、青岛大学硕士学位论文辛伐他汀醇质体凝胶的制备及其体外释放研究姓名：安珂瑶申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：孙勇20120525摘要目的：将调血脂药辛伐他汀制备成醇质体凝胶制剂，通过皮肤给药，避免肝脏首过效应，增加辛伐他汀的生物利用度，降低肝脏负担。方法：(1)HPLC法进行辛伐他汀的含量测定。采用安捷伦1200液相色谱仪(G1314B紫外检测器，G1314A泵，Rw．B．04．02【98】色谱工作站)，以0．025molL的PBS(pH4．5)一乙腈(65：35)为流动相，Cls柱(250mm×4．60衄

2、，5岬)为色谱柱，检测波长238Ill／1。(2)注入法制备辛伐他汀醇质体，透析法测定辛伐他汀醇质体的包封率。由单因素实验考察确定各因素的大致水平范围，采用b(34)正交实验优化处方，以包封率的测定结果进行极差分析，得到最优处方。以最优处方制备醇质体进行质量评价。(3)卡波姆为基质制各凝胶剂并进行质量评价。体外经皮渗透实验采用ZTY智能透皮扩散仪．以辛伐他汀凝胶(制剂I)为对照，比较含1％、3％薄荷脑的辛伐他汀凝胶(制剂II、制剂Ⅲ)、辛伐他汀醇质体凝胶(制剂Ⅳ)在离体小鼠皮肤中的渗透行为，以单位面积累积渗透量，

3、皮肤中辛伐他汀滞留量为考察指标，客观评价各制剂的透皮渗透行为。(4)测定空白凝胶、辛伐他汀醇质体凝胶的皮肤刺激性。急性皮肤刺激性实验在给新西兰白兔涂抹受试物后1、24、48、72h分别观察皮肤的红斑和水肿情况并打分；多次皮肤刺激性实验连续涂抹受试物14天，每天涂抹前观察红斑水肿情况并打分，按得分进行刺激性分级。实验后的皮肤进行病理切片，在显微镜下观察皮肤的病理结构变化情况。结果；(1)辛伐他汀与洛伐他汀分离度大于4：辛伐他汀在浓度0．5pg·mI：．~20pg·mlJ范围内线性关系良好，R2=l；在1．0、5．0

4、、10pg·ml‘1三个浓度下的精密度相对标准偏差分别为0．69％、0．14％、0．11％；以20pg．ml‘1的辛伐他汀溶液间隔进样，在4d中稳定性良好，RSD为1．75％；在1．0、5．O、10pg·mlJ三个添加水平下，在空白醇质体透析介质中的平均回收率为97．37％一101．23％，在透皮接收介质中的平均回收率为93．73％。96．OO％。(2)辛伐他汀醇质体的最优处方为：每10m1中含大豆卵磷脂0．15g，乙醇4．6ml，胆固醇2mg，聚氧乙烯氢化蓖麻油50mg，pH7．0的PBS(磷酸二氢钾缓冲液)5

5、．4ml。透射电镜下观察醇质体粒子近似圆形；平均粒径为52．4士3．91nlTl；透析法测得平均包封率为(74．40-4-3．6)％；在离心，高温，高湿及强光照射实验后，辛伐他汀醇质体保持稳定，在4"C及室温放置12个月后醇质体混悬液外观上没有明显的变化。(3)制备的凝胶剂性状良好且稳定。体外经皮渗透性实验中，与制剂I相比，制剂Il的单位面积累积渗透量在8h开始显著升高(尸

6、(尸<0．05)；四种制剂的单位面积累积渗透量对时间回归，在2—8h符合线性方程，在8—24h符合higuehi方程。制剂II、制剂Ⅲ、制剂Ⅳ的皮内滞留量显著高于制剂I(P<0．05)。(4)辛伐他汀醇质体凝胶和空白凝胶对皮肤无急性刺激，多次皮肤的刺激也在轻度范围内；在多次皮肤刺激性实验的过程中一度出现过红斑，但是随着用药时间的推移，皮肤出现了可逆的变化，实验结束后的皮肤趋于正常状态。病理学切片观察结果可见皮肤的角质层未出现明显异常，角化过度或角化不全的状况未出现，基底层未见增厚、液化等病变，棘层未见增厚、变薄等

7、病变，即表皮各层结构完整，未见明显病变；真皮层组织未见水肿及炎症反应；毛囊、毛束等皮下附属器官未见明显病变。结论：HPLC法测定辛伐他汀的含量，分离度、专属性、线性、精密度、稳定性、回收率均达到测定的要求，适合于辛伐他汀的含量测定；按照优化处方制备的醇质体外观状态良好，粒径、包封率、稳定性均在较理想的水平；辛伐他汀醇质体凝胶的单位面积累积渗透量明显高于辛伐他汀凝胶和添加1％、3％薄荷脑的辛伐他汀凝胶(尸<0．05)，辛伐他汀醇质体凝胶的皮内滞留量显著高于辛伐他门凝胶(尸<0．05)，表明醇质体能够促进辛伐他汀的经

8、皮渗透；皮肤刺激性实验结果表明辛伐他汀醇质体凝胶无明显皮肤刺激性。硕士研究生安珂瑶(药物化学)指导教师孙勇教授关键词：辛伐他汀；醇质体；凝胶；经皮渗透objecflve：ABSTRACTTopreparesimvastatinethosomegelandadministerthroughskintoavoidfirstpassef庙ectofliver,increaset