血清stweak与冠心病严重程度及预后关系的研究

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文血清sTWEAK与冠心病严重程度关系的研究StudyoftheRelationBetweensTWEAKandSeverityofCoronaryHeartDisease课题来源：广东省科技计划项目(200980807)专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员临床医学张酷邱健教授李志棵教授钱孝贤教授聂如琼教授向定成教授谢志泉教授论文评阅人李自成教授吴宏超教授2012年3月20日广州血清sTWEAK与冠心病严重程度及预后关系的研究【研究背景】硕士研究生：张拮指导教

2、师：邱健教授摘要冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronaryheartdisease，CHD，冠心病)是指由于冠状动脉粥样硬化导致管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。目前，冠心病在我国发病率、死亡率逐年升高，成为心血管病研究的热点。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的发病机制是各种危险因素致动脉内皮的损伤，内皮细胞被激活，表达细胞间粘附分子(intercellularcelladhesionmolecules，ICAMs)和血管粘附分子(vascularcelladhesionmo

3、lecules，VCAMs)，使循环中单核细胞和血小板粘附于受损内皮细胞。粘附的内皮细胞和单核细胞被激活释放IL．6、IL．8、IFN吖等多种炎症因子和多种趋化因子，而血小板释放包含某些趋化因子和炎症因子的颗粒。这些因子使AS病灶区炎症细胞累积并持续分泌释放更多的炎症因子，加速粥样斑块进展。近年来发现的肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导因子(tumornecrosisfactor-likeweakinducerofapoptosis，TWEAK)参与粥样硬化的慢性炎症过程，研究表明它在动脉粥样硬化和冠心病的病理生理过程

4、中发挥不可或缺的作用。TWEAK是肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)家族的成员之一，其基因定位于17号染色体p13．1，起初表达为膜结合TWEAK(membrane．boundTWEAK，mT、砸AK)，继而被蛋白酶水解为可溶性TWEAK(solubleTWEAK，I中文摘要sTWEAK)，sTWEAK与mTWEAK具有类似的生物学活性。在动脉粥样硬化时，TWEAK可由内皮细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞表达，通过与特异性受体Fnl4结合，激活NF．r,B、MAPK等信号通路，激活并

5、诱导内皮细胞的ICAMs和VCAMs表达，使血管平滑肌细胞和内皮细胞增殖和迁移，诱导巨噬细胞分泌趋化因子和炎症因子，是维持粥样硬化慢性血管炎症的重要细胞因子。此外，TWEAK作用于巨噬细胞和血管平滑肌细胞表面的Fnl4受体，从基因转录水平上调基质金属蛋白酶(matrixmetalprotonase，MMP)表达，后者能够分解粥样斑块内致密纤维帽中的胶原蛋白和纤维蛋白以及其它基质蛋白成分，使粥样斑块的纤维帽与脂质核心的结合趋于不稳定，这是导致粥样斑块破裂的重要原因之一，也是发生急性心肌梗死的潜在危险因素。当破损

6、血管或血流缓慢的血管段出现血小板聚集并可释放的含有sTWEAK的颗粒，其sTWEAK可诱导病变段血管内皮粘附分子的表达，从而加速血小板的粘附过程，加速血管内血栓形成。目前研究发现，注射重组TWEAK的ApoE基因敲除小鼠主动脉粥样斑块面积显著高于对照组；相反，用TWEAK抗体干预的ApoE基因敲除小鼠的主动脉粥样斑块面积显著减小。体外实验发现，给予TWEAK干预的血管平滑肌细胞和血管内皮细胞增殖显著高于对照组。临床研究发现，在腹主动脉瘤、慢性心功能不全等心血管疾病sTWEAK血清水平都有表达改变。目前sTWE

7、AK与冠心病严重程度及预后关系的临床研究甚少，本研究观察sTWEAK在不同严重程度的冠心病患者中表达水平的差异、sTWEAK与急性心梗发生的关系以及对冠心病预后的影响，为冠心病的诊治提供新思路。【研究目的】本研究观察在不同冠，tl,病临床分型及对照组中血清sTWEAK表达差异和多种临床指标与sTWEAK血清水平的相关性；评估sTWEAK与冠脉病变程度及冠心病患者发生心血管事件风险的关系。II硕士学位论文【对象和方法】1．研究对象1．1设计和分组1．1．1收集广州军区广州总医院心血管内科从2008年6月1日至2

8、010年1月1日收入院的冠脉造影术确诊的CHD患者217例，按照CHD的临床分型分为急性心肌梗死组(AMI组)(n-78)、不稳定性心绞痛组(UAP组)(n_111)、稳定性心绞痛组(SAP组)(n=28)，同时选取同期收治的同年龄组冠脉造影术确诊的无冠心病的健康个体作为对照(n=30)，研究各组sTWEAK血清水平差异。1．1．2分别在CHD和AMI患者中研究临床指标对sTWEAK表达影响，研究s