盐酸法舒地尔后适应对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护研究

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1、蚌埠医学院硕士学位论文目录中文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„2英文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„4前言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„7材料和方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„9结果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„23讨论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„30结论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„34局限性„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„35展望„„„„

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3、缺血再灌注损伤的保护研究研究生蒋智慧指导老师张俊峰中文摘要研究背景急性心肌梗死（AMI）是最危险的急症之一，再灌注是其最佳治疗。但心肌缺血再灌注损伤（MI/RI）已经成为影响心肌再灌注治疗效果的主要因素，因此如何减轻MI/RI对治疗急性心肌梗死具有重要意义。先后有学者提出缺血预适应（IPC）和缺血后适应（IPost），成为减轻MI/RI有价值的干预方式，然而其临床应用明显受限。近来研究提示很多药物如腺苷、缓激肽、促红细胞生成素（EPO）等能激活IPC和IPost的相关信号通路，起到减轻MI/RI的作用，这种药物干预过程即称之为药物后适应（PPost）。由于PPost减

4、轻MI/RI的方式方便、快捷，目前已经成为临床研究的热点，是最具有临床应用前景的干预方式。既往研究提示：细胞凋亡是MI/RI发生机制的重要环节，是心肌受损、心力衰竭发生、发展的重要因素。关于MI/RI过程中细胞凋亡的发生机制尚未十分明确，目前的研究认为2+心肌缺血再灌注导致中性粒细胞增多，线粒体能量合成障碍，Ca稳态紊乱和大量自由基产生，是导致细胞凋亡的主要原因。目前研究提示Rho/ROCK通路与MI/RI关系密切，Rho激酶在心肌细胞凋亡过程中具有相当重要的作用，最近的研究表明，Rho/ROCK通路通过激活肿瘤抑制因子p53基因，使Bax（Bcl-2家族的促凋亡蛋白

5、）表达增高，介导线粒体途径引起心肌细胞凋亡，所以抑制Rho激酶活性能够减轻MI/RI。盐酸法舒地尔作为Rho激酶抑制剂，可以通过与ATP竞争Rho激酶催化区的ATP结合位点而抑制Rho激酶活性，因此我们推断其具有减轻MI/RI的保护作用。本实验将以此推断展开研究，既往动物实验研究均是通过静脉途径方式给药，本实验将以另外一种方式——模拟冠脉内给药途径进行研究。目的1．建立大鼠在体心肌缺血再灌注模型，通过主动脉根部模拟冠脉内给药，评估盐酸法舒地尔对MI/RI的影响；2蚌埠医学院硕士学位论文2．探讨盐酸法舒地尔影响MI/RI可能的机制。方法本研究通过球囊垫扎法制作大鼠在体缺

6、血再灌注模型；SD大鼠被随机分为假手术组、缺血再灌注组、缺血后适应组、盐酸法舒地尔组、盐酸法舒地尔+PI3K抑制剂组；各组于再灌注180min后处死大鼠，分别测定心功能参数、血浆心肌酶谱、细胞凋亡指数和心肌梗死范围；用WesternBlot方法测定Bcl-2、Bax、Caspase-3、Akt及P-Akt在心肌组织中的表达。结果本研究发现盐酸法舒地尔组与缺血再灌注组比较，心功能参数明显改善（P＜0.05），血浆心肌酶含量明显下降（P＜0.05），心肌细胞凋亡指数和梗死范围明显降低（P＜0.05）；而盐酸法舒地尔组与缺血后适应组比较，上述结果无统计学差异（P＞0.05）

7、，提示盐酸法舒地尔减轻MI/RI的作用类似缺血后适应效应，具有PPost效应。但给予PI3K抑制剂LY-294002后，盐酸法舒地尔药物后适应作用消失，即盐酸法舒地尔+PI3K抑制剂组心功能参数、血浆心肌酶、心肌细胞凋亡、心肌梗死范围与缺血再灌注组相似（P＞0.05），与盐酸法舒地尔组比较具有统计学差异（P＜0.05）。此外，盐酸法舒地尔组心肌组织中Bcl-2、P-Akt表达升高、Bax、Caspase-3表达降低（与缺血再灌注组比较P＜0.05）；而盐酸法舒地尔+PI3K抑制剂组心肌组织中Bcl-2、P-Akt表达降低；Bax、Caspase-3表