盐酸双苯氟嗪对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤保护机制研究

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1、河北医科大学硕士学位论文盐酸双苯氟嗪对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤保护机制研究姓名：李景存申请学位级别：硕士专业：药理学指导教师：李军霞201203中文摘要盐酸双苯氟嗪对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤保护机制研究摘要目前溶栓疗法是临床治疗急性脑卒中的首要方法，但溶栓后再灌注往往造成脑损伤加剧。因此，如何能有效对抗再灌注造成的脑损伤就更加重要，对这方面治疗药物的研究也越来越引起大家重视。细胞凋亡已被认作缺血再灌注脑损伤，特别是迟发性神经元死亡的主要形式。哌嗪类钙通道阻滞剂双苯氟嗪(Dipfluzine，Dip)，是根

2、据中枢多巴胺受体阻断剂氟哌啶醇和第1II类钙通道阻滞剂桂利嗪的化学结构，由河北医科大学自主研发合成的新一代哌嗪类钙通道阻滞剂。相较于传统脑血管疾病治疗药物，双苯氟嗪对脑血管选择性更高，扩张作用更明显，在抗血小板聚集和预防血栓形成方面，双苯氟嗪也能起到一定作用。在缺血性脑血管疾病治疗领域，展现了良好的应用前景。在双苯氟嗪基础上，由河北医科大学自主研发的盐酸双苯氟嗪大幅提高其水溶性，能更广泛的应用于脑缺血、脑卒中患者的临床治疗。目的：以线栓法制备局灶性脑缺血再灌注的模型；并在此大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，观察盐酸

3、双苯氟嗪对神经元凋亡相关基因Bcl-2和Bax以及血清N0含量、NOS和iNOS活性的影响。方法：l、大鼠局灶性脑缺血再灌注模型的制备：健康雌性SD大鼠体重为240-2809，随机分为2组：①假手术组；②缺血再灌注组。除颈内动脉不插入尼龙线，假手术组与缺血再灌注组均进行其他相同操作，线栓法制备模型，缺血2小时再灌注4h后进行神经功能评分。2、将36只体重为2409一2809的健康雌性SD大鼠随机分为6组：①假手术组；②溶剂组；@DH40mg／kg组；(至)DH20mg／kg组；(9DHlOmg／kg组；@Fl

4、u20mgl／kg组。假手术组颈内动脉不插入尼龙线，其他步骤与溶剂组相同，手术完毕后，各组尾静脉注射给药，给药剂量为0．2ml／lOOg。假手术组和溶剂组均给予等容积溶剂，缺血2h再灌注4h后进行神经功能评中文摘要分，然后立即断头，取出大脑组织，采用免疫组化法检测Bcl一2和Bax蛋白表达。3、将36只体重为2409-2809的健康雌性sD大鼠随机分为6组：①假手术组；②溶剂组；(蔓)DH40mg／kg组；@DH20mg／kg组；(]主)DHlOmg／kg组；(查)Flu20mgl／kg组。颈内动脉中假手术组

5、不插入尼龙线，其它与溶剂组步骤均相同，灌注4小时后各组尾静脉注射给药，给药剂量为O．2ml／lOOg。各组大鼠处死前，采用内眦取血，离心取上清液一80。C保存，按试剂盒操作分别测定N0含量与NOS和iNOS的活性。结果：1、神经功能评分显示：缺血2h后再灌注4小时，溶剂组神经功能评分为9．50_4-0．55分，说明该组产生显著的神经功能损伤．假手术组评分为04-0分，显著低于溶剂组(P

6、17±0．98)，DH20mg／kg组(7．50±O．55)，DHlOmg／kg组(8．67±1．03)及Flu20mg／kg组(7．33±1．03)，各组神经行为学评分与溶剂组相比，DH40mg／kg，20mg／kg组及Flu20mg／kg组均较溶剂组显著降低(P

7、增高(PO．05)。4、盐酸双苯氟嗪对NO含量、NOS及iNOS活性的影响：脑缺血再灌后，与假手术组相比，溶剂组血清中N0含量以及NOS和iNOS活性明显增加，有明显统计学差异(P

8、：1、本实验制备的局灶性脑缺血再灌注模型，操作方便，稳定有效，成功率高，造成的脑梗塞范围稳定、重现性好。并有效模拟了临床缺血再灌注中文摘要损伤，更接近人类卒中临床状况。2、盐酸双苯氟嗪可显著抑制脑缺血再灌注所致的神经细胞凋亡，其抗凋亡作用与Bcl-2表达增加和Bax表达降低有关。3、DH能通过抑制NOS和iNOS的活性，降低N0含量，改善局灶性缺血再灌后的神经元损伤。关键词：脑缺血一再灌注；神经功能