泰乐菌素对猪链球菌的药动—药效同步模型研究

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1、华中农业大学硕士学位论文泰乐菌素对猪链球菌的药动--药效同步模型研究姓名：张海洋申请学位级别：硕士专业：基础兽医学指导教师：王玉莲201206泰乐菌素对猪链球菌的药动．药效同步模型研究泰乐菌素对猪链球菌的药动一药效同步模型研究研究生：张海洋导师：王玉莲副教授(国家兽药残留基准实验(HZAU)／农业部兽药残留检测重点实验室，中国武汉430070)摘要：猪链球菌病是由不同血清型猪链球菌引起的动物和人共患的一种传染病的总称，近年来国内外多个国家均有猪感染发病的报道，给养猪业带来了巨大的经济损失。泰乐菌素是治疗细菌性呼吸道疾病的常

2、用药物，因其吸收迅速、生物利用度高、抗菌活性较强等优点在临床中应用广泛，常用来治疗猪链球菌病，为保障养殖业的健康发展做了极大贡献。但是目前临床中滥用、乱用现象严重，导致不能达到最佳疗效，造成治疗失败的同时导致细菌耐药性的产生。PK．PD模型可以综合反应宿主、病原菌和药物三者之间的关系，常用来为药物制定合理的给药方案。本课题通过研究泰乐菌素对猪链球菌体外和间接体内药效学、泰乐菌素在猪体内的药动学，将药动学和药效学数据结合建立PK．PD同步模型，制定泰乐菌素治疗猪链球菌的最佳给药方案，使药物能达到最佳疗效的同时减少细菌耐药性的

3、产生，延长泰乐菌素的临床使用寿命。1泰乐菌素对猪链球菌的药效学实验采用微量稀释法分别测定泰乐菌素在肉汤培养基和猪血清中对猪链球菌CVCC606的MIC和MBC，结果表明泰乐菌素在肉汤培养基和猪血清中对猪链球菌的MIC均为O．25gg／mL，MBC均为1gg／mL，说明泰乐菌素在肉汤培养基中和猪血清中具有相同的抗菌活性；同时采用平板法测定了泰乐菌素对猪链球菌的最小防突变浓度(MPC)为1gg／mL。将猪链球菌分别暴露在不同浓度的泰乐菌素溶液中1h和2h后测定猪链球菌与不同浓度的泰乐菌素溶液接触1h和2h后的抗菌后效应(PAE

4、)的长短，结果发现猪链球菌与2MIC和4MIC浓度泰乐菌素接触1h的PAE分别为1．43h和2．15h，接触2h的PAE分别为3．43h和4．21h，说明泰乐菌素对猪链球菌有较长的抗菌后效应。根据MIC结果分别采用0、1／4MIC、1／2MIC、MIC、2MIC、华中农业大学2012届硕士研究生学位论文4MIC、8MIC和32MIC的系列浓度对106CFU左右猪链球菌绘制杀菌曲线，通过泰乐菌素在肉汤培养基和猪血清中对猪链球菌的杀菌曲线可以看出：泰乐菌素对猪链球菌的杀菌特点表现出明显的时间依赖性，当药物浓度在MIC以上时随着

5、作用时间的延长抗菌效果逐渐增强：同时表现出较弱的浓度依赖性，随着药物浓度的逐渐升高，泰乐菌素的抗菌效果增强，但增强幅度有限。结合泰乐菌素对猪链球菌的杀菌特征与PAE数据确定指导泰乐菌素对猪链球菌杀菌特点的PK．PD参数为AUC／MIC。泰乐菌素间接体内抗菌能力的测定方法为将10“L稳定期的细菌培养物加入到0．5mL不同时间点采集的血清样品中使细菌数量在1×106CFU左右，放入37℃培养箱中，在不同时间点采集25“L进行细菌计数，绘制泰乐菌素对猪链球菌的间接体内杀菌曲线。通过泰乐菌素对猪链球菌的间接体内杀菌曲线可以看出：健

6、康猪血清中O．5、1、1．5、2、3、4h样品中泰乐菌素具有较强的杀菌活性，0．17、0．33、6h样品中有抑菌活性，8、10、12h样品中没有抑菌活性；患猪链球菌病猪血清样品中0．33h的血清样品有较强的抗菌能力，其他样品的抗菌能力与健康猪血清样品相似。2泰乐菌素在健康猪和患猪链球菌病猪的药动学实验采用皮下接种的方法制备仔猪猪链球菌病模型，同时用健康仔猪做对照。按10mg／kg肌肉注射泰乐菌素后分别在0、10、20、30min、1、1．5、2、3、4、6、8、10和12h采集血液，制成血清后一部分血清用高效液相色谱(HP

7、LC)钡U定泰乐菌素的药物浓度，另一部分进行间接体内细菌培养。采用Winnonlin药动学软件对药物浓度数据进行数据拟合，结果表明泰乐菌素在健康猪和患猪链球菌病猪体内均符合有吸收一室模型。泰乐菌素在健康猪的主要药动学参数如下：吸收速率常数(k。)=0．521h～，消除速率常数(k)=O．518h～，药时曲线下面积(AUC)=10．804h·肛g／mL，在1．948h达到最高药物浓度(Cm缸)2．056gg／mL，平均驻留时间(MRT)=3．588h，说明肌肉注射泰乐菌素后吸收迅速，很快的达到最高药物浓度；泰乐菌素在患猪链球

8、菌病猪体内的主要药动学参数如下：ka=0．759h-1，k=0．634h～，AUC=10．297h·gg／mL，在1．578h达到最高药物浓度2．372gg／mL，MRT=3．353h。其中健康猪和患猪链球菌病猪k。、k、Tl，2l(a和Tm“经过统计学比较有显著差异，说明泰乐菌素在患猪链球菌病猪体内吸