山奈酚对阿霉素诱导心肌损伤模型的保护研究及机制探讨

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1、温州医学院硕士学位论文山奈酚对阿霉素诱导心肌损伤模型的保护研究及机制探讨姓名：李明申请学位级别：硕士专业：中药学指导教师：陈素红；吕圭源；孙晓波；孙桂波2012-05-19温州医学院硕士学位论文山奈酚对阿霉素诱导心肌损伤模型的保护研究及机制探讨中文摘要目的：阿霉素是一种葸环类抗肿瘤药物，因其存在着心脏毒性，长期使用可导致充血性心力衰竭，这就限制了阿霉素的临床使用。山奈酚是饮食中常见的一种黄酮类成分，它具有抑制凋亡，抗氧化应激和抗炎等特征。本文的目的在于研究山奈酚对阿霉素诱导心肌损伤模型的保护作用，探讨可能的潜在作用机制。实验方法：1采用阿霉素慢性心脏毒性(大鼠)模型，通过观察动物体重，测定血清

2、中乳酸脱氢酶活力，心脏组织中过氧化氢酶活性和超氧歧化酶活性等指标评价山奈酚对阿霉素慢性心脏毒性的影响。2采用H9C2心肌细胞模型，考察山奈酚对阿霉素诱导心肌细胞凋亡的影响以及探讨可能作用机制。实验中我们分别应用MTT、TUNEL法、JC．1染色技术观察山奈酚对阿霉素诱导的心肌细胞损伤的保护作用，用荧光法测定Caspase．3的活力，用westem-blotting技术检测凋亡相关蛋白的表达。3最后，我们通过测定KB、HepG2、A2780和MCF7四种肿瘤细胞的活性，考察山奈酚是否影响阿霉素抑制肿瘤细胞增殖的作用。实验结果：1阿霉素可以降低超氧歧化酶和过氧化氢酶活性，提高乳酸脱氢酶活性，经山奈

3、酚处理后，超氧歧化酶和过氧化氢酶活性提高，乳酸脱氢酶活性降低，且与阿霉素组存在显著性差异，山奈酚在0．10mg／kg间存在量效关系，10mg／kg与20mg／kg给药剂量两者的体重和保护作用没有差异性。2阿霉素可以显著性诱导P．ERK表达，而山奈酚预处理可以抑伟4阿霉素对P．ERK的表达。山奈酚保护组，和阿霉素组中，p38和JNK没有差异性，体外实验，PD98059(ERK特异性抑制剂)，可以显著抑制阿霉素诱导Caspase3的激活，然而SB203580(p38特异性抑制剂)或SP98059(JNK特异性抑制剂)并没有显著性抑制阿霉素诱导Caspase3的激活。3阿霉素可以显著抑制一系列肿瘤细

4、胞系生长KB，HepG2，A2780和MCF7，而山奈酚预处理并没有对阿霉素的抗肿瘤活性产生影响。结论：本实验结果表明山奈酚对阿霉素体内体外心肌损伤模型具有保护作用，山奈酚可能通过抑制阿霉素激活p53信号和ERK．MAPK途径，实现保护效果的。在肿瘤细胞水平上结果显示山奈酚对阿霉素的四种肿瘤细胞系抑制效果没有负性影响，预示山奈酚可以作为一个很有潜力的阿霉素保护药使用。关键词：黄酮；山奈酚；阿霉素；凋亡；心脏。StudiesOnTheEffectAndMechanismOfKaempferolOnDoxorubicinInducedCardiotoxicity，ABSTRACTobjec咖e：T

5、helong-termclinicalusefulnessofdoxorubicin(DOX)。ananthracyclinewithpotentantitumoractivity,islimitedbyDOX—inducedcardiotoxicity．Kaempfbr01，oneofthemostcommondietaryflavonoids，isknowntohaveanti．apoptotic．anti．oxi．dative，andanti-inflammatoryproperties．Thecurrentstudyaimedtoinvestigatethepossibleprotec

6、tiveeffectofkaempferolagainstDOX-inducedcardiotoxicityandtheunderlyingmechanisms．Methods：1ToassesstheeffectofKaempferolondoxorubicin．inducedcl妁lliccardiactoxicity,Thebodyweightweremeasured，andwehadananalysisoftheenzymaticactivityoflactatedehydrogenaseintheserum，inaddition，detectedsuperoxidedismutase

7、，andcatalase(CAT)inmyocardialhomogenates．2H9C2cellswereusedtoevaluatetheprotectiveeffectandmec_hanismofKaempferolagainstdoxorubicin—inducedcytotoxicity．MTT,TUNELassayandJC．1wereusedtomeasuredtheapopti