骨形态发生蛋白信号传导对骨科疾病影响和应用探究进展

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1、骨形态发生蛋白信号传导对骨科疾病影响和应用探究进展【摘要】综述了骨形态发生蛋白信号传导同多种骨科疾病如骨质疏松、骨折、退化性关节炎、骨转移、骨缺损等之间的关系，展望以骨形态发生蛋白信号传导为靶点治疗骨科疾病的前景。【关键词】骨形态发生蛋白；信号传导；功能调节；骨科疾病；药物研究；综述骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)是转化生长因子-B超大家族中的一员，根据结构的相似性，可分为4个亚族。具有潜在的可诱导骨生成的作用，超过30种同BMP相关的蛋白被确定，它们可由骨细胞产生，在早期的胚胎发育、骨骼形成、维

2、持成熟骨中的骨量等方面起重要作用，它们参与脊髓干细胞向造骨细胞的分化，并且存在于骨骼外多样性的组织中，尤其可参与到血管、神经的发育及疾病中。BMP的信号传导同多种骨科疾病的发生、发展相关，目前也有了一些有关以BMP信号传导为靶点治疗骨科疾病的各类新的治疗方向的研究。1BMP信号传导同骨科疾病的发生联系1.1骨质疏松同BMP信号传导的联系内源性的BMPs在调整成熟骨骨密度方面发挥重要的作用。BMP-2的缺损可导致严重的骨质疏松。BMP拮抗剂gremLin通过与BMP-2的直接连接，可阻断BMP的作用通道，导致自发性骨折。相反，当在鼠的骨骼中

3、去除gremLin时，会导致骨密度的增加［1］。在人体中BMPs同骨质疏松的基因连接已经在不同的组群中进行了研究，BMP-2位于染色体20的短臂上，这个基因的单核酸多态性同发展的骨质疏松及骨质疏松性骨折相关。在2个小型实验组群中，一个错译的多态性Ser37Ala位于BMP-2基因的exon2显示出同骨质疏松性骨折的相关性。这种多形态与低骨密度的关联性，同样体现在另一单独组群中。另一单核昔多形态Argl89Ser位于BMP-2基因的exon3虽然并未显示出同骨质疏松具有相关性，但单模本分析显示BMP-2同低骨密度及骨折相关［2］。BMP信号

4、促进骨的形成，但BMP-3对成骨质起负面调整作用，其作为BMP家族成骨质的抑制剂，通过激活ActR2b受体限制骨祖细胞分化为成熟成骨细胞［3］,导致骨密度下降。而且动物实验也证明，BMP可通过间接影响破骨细胞生成下调骨矿物质密度。在BMPR-IA摧毁条件下的鼠，当BMPR-IA的BMP信号以骨特异性及年龄依赖的方式被中断，在成年鼠中骨密度大量增加，这可能由于减少了RANKL-OPG通道产生的破骨细胞生成，大大抑制了骨的吸收，尽管同时伴随有小规模的骨形成减少。同时也证明，在出生后缺乏BMPR-IA的成骨细胞中，通过向上调节Wnt/b-cat

5、enin信号,可促使骨密度增加［4］o成骨细胞中，泛素连接酶Smurf-1的过度表达会减少小梁骨数量，并同时减少骨的形成率、造骨细胞的分化及其增殖。缺失Smurf-1的实验鼠，显示其呈年龄依赖的骨密度增长，同时提高成骨细胞对BMP的信号响应，这论证了蛋白酶体的下调参与BMP的信号激活并影响骨的形成［5］。肿瘤坏死因子（TNF）是导致病理性骨质丢失的主要因素之一，它通过刺激破骨细胞的骨吸收及抑制成骨细胞的形成而发挥作用。TNF可以增加Smurf-1.Smurf-2在成骨细胞中的表达,导致遍在蛋白化增加及Runx2蛋白的降低。这暗示了TNF抑

6、制成骨细胞的分子作用机制之一为对Smurf介导的蛋白酶体的降解进行转录后的调整。通过去除Smurf-1防止成骨细胞中Smadl/5、Runx2蛋白的减少及在TNF转基因的鼠模型中可部分地阻滞骨量的减少，以上数据得到进一步的证实。这样，在成熟的成骨细胞中，泛素连接酶介导的蛋白质降解，对炎性疾病的骨量丢失起推动作用［6］。1.2骨折同BMP信号传导的联系通过确定鼠胫骨骨折治愈过程中BMP-2,3,4,5,6,7截然不同的、暂时性的表达方式，提示了BMP在骨折治疗过程中潜在的独特角色。BMP-2是骨折中最早被诱导出来的，伴随着在后来的骨生成顶峰

7、期间出现第二次水平的上升。与之相对应的BMP-4,7,8在第14天至第21天的成骨质期间显示出明显的表达限制。BMP-3,5,6在受伤起始诱导产生，并且在整个治疗期间维持上升水平表达［7］。骨折不愈合患者的BMP-4表达水平远高于治愈患者，而BMP-7的浓度相当低，这提示在骨折愈合的发展过程中BMP及BMP抑制剂共同发挥着整体的角色作用［8］。在骨不连软骨的成分中，BMP的表达浓度远低于骨折骨痂，但是BMP抑制剂的表达水平相当。这提示了由于骨折中软骨成分的BMPs信号途径的改变，导致BMP与BMP抑制剂在局部释放中的不平衡，可能会影响临床

8、骨折的治疗。1.3退化性骨关节炎同BMP信号传导的联系BMPs的水平，尤其BMP-2的水平在退化性骨关节炎的软骨中浓度高于正常骨。炎性细胞因子如IL-lb.TNF-a,或者机械损伤均会增加BM