wnt-β—catenin信号传导通路和脑膜瘤探究进展

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1、Wnt/β—catenin信号传导通路和脑膜瘤探究进展　　【关键词】Wnt/β-catenin；传导通路；脑膜瘤脑膜瘤（Meningioma）是中枢神经系统最常见的肿瘤之一，占颅内原发肿瘤的13%～26%，仅次于胶质瘤[1]。脑膜瘤起源于脑膜及脑膜间隙的衍生物，大多来自蛛网膜帽细胞，大多数脑膜瘤生长缓慢，属于良性肿瘤，但仍有部分呈恶性生长。有学者在小鼠乳腺癌组织中发现了Intl基因，随后发现Intl基因在小鼠正常胚胎的发育中起重要作用，并与果蝇的无翅基因Wingless相类似，大量研究提示Intl基因在神经系统胚胎发育中起重要作用，并将Wing

2、less与Intl合并成为Wnt基因[2]。Wnt基因定位于染色体12q13，属于原癌基因，其调控的信号转导系统称为Wnt通路。Wnt通路是调控细胞生长、代谢、发育和分化的细胞内关键信号通路，其异常激活可促进一些原癌基因和细胞周期调控相关基因的表达，最终引起细胞增殖、分化失控，最终导致肿瘤发生[3]。研究发现在脑膜瘤中不仅观察到Wnt信号通路关键分子的异常改变，而且该通路与脑膜瘤的生长和发展存在密切相关，现就脑膜瘤与Wnt信号通路相关性进展综述如下。1概述12Wnt是一类分泌型蛋白，通过自分泌或旁分泌起作用。目前已知Wnt基因家族共有19个成员

3、。根据在诱导转化小鼠乳腺上皮细胞系C57MG功能的不同可将Wnt成员分为高转化组和中间转化或非转化组[4]。Wnt信号传导通路主要有3种类型：（1）经典的Wnt/β-catenin通路：该通路激活后将募集细胞内β-连环蛋白（β-catenin），转移至细胞核内[5]，与转录因子T细胞因子/淋巴样增强因子（TCF/LEF）结合进而调节靶基因表达。该通路的异常表达或激活能引起肿瘤发生。（2）细胞极性通路（planercellpolarity）：与RhoA和Jun激酶有关，调控细胞骨架的重排，主要作用在于调控胚胎发育。（3）Ca2+依赖性Wnt通路：

4、由Wnt5α和Wnt11激活，可引起钙调蛋白依赖的激酶II（CamkII）和T细胞核因子NF-αT的激活，该通路能拮抗经典的Wnt通路。有研究发现第四种Wnt信号通路，主要由蛋白激酶A参与，与肌肉生成有关，但具体机制尚不清楚[6]。2Wnt/β-catenin信号传导通路12Wnt/β-catenin（简称Wnt）信号传导通路是一条在生物进化中极为保守的通路。从果蝇到人类胚胎发育、细胞命运及组织器官形态形成以及肿瘤发生，Wnt成员都具有高度同源性。经典Wnt信号通路是细胞内的主要信号传导机制之一，在脊椎动物早期胚胎发育和器官形成中起着重要作用，

5、其活性的非正常变化与多种人体疾病密切相关。该通路的激活可促进β-catenin在细胞核内积累，调节多种下游基因的转录表达[2]。细胞内Wnt信号通路主要由β-catenin、APC蛋白、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）及轴蛋白Axin组成。Wnt蛋白可与两类受体相结合：一类是卷曲蛋白（frizzledproteins，Fz），可在细胞膜上反复7次跨膜，另一类受体是低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（lowdensitylipoproteinreceptor-relatedprotein，LRP5/6）[7]。Wnt蛋白与Fz受体结合后，引起Ds

6、h蛋白的活化，抑制GSK-3β、APC、Axin等蛋白，使其功能受限制，保证胞浆内β-catenin不被磷酸化。GSK-3β是一种使β-catenin磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶，通过磷酸化作用使β-catenin降解。Wnt蛋白的产生，最终将导致β-catenin在细胞内聚集，当β-catenin进入核内，与TCF/LEF结合，形成β-catenin-TCF/LEF转录复合体，激活相关Wnt信号靶基因如MMP7、CD44、c-myc、CyclinD1等，最终调节细胞增殖、分化和凋亡等，它们在肿瘤的发生发展中起重要作用[8]。12正常细胞中没有W

7、nt信号，胞浆内β-catenin大部分与细胞膜上E-cadherin结合，少部分与APC蛋白、轴蛋白（Axin）、GSK-3β和酪蛋白激酶1α（CK1α）结合组成多蛋白复合物。GSK-3β磷酸化使β-catenin分子降解，不能进入胞核进行基因表达调控。但肿瘤细胞中却存在Wnt信号通路的异常激活，最终导致胞浆内β-catenin蛋白集聚并进入胞核[9]。在细胞核内，当Wnt信号存在时，Dsh蛋白阻止β-catenin降解，β-catenin与TCF形成复合物，激活Wnt靶基因的转录表达。当Wnt信号缺失，没有β-catenin存在时，TCF/

8、LEF与阻遏蛋白Groucho、C末端结合蛋白（C-terminalBindingProtein，CBP）等相互作用形成复合物抑制转录活性[10]。3