复方中药连萸胃滞留渗透泵控释制剂的设计与评价

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1、河北医科大学博士学位论文复方中药连萸胃滞留渗透泵控释制剂的设计与评价姓名：方瑜申请学位级别：博士专业：药理学指导教师：史清文201204中文摘要复方中药连萸胃滞留渗透泵控释制剂的设计与评价摘要左金方是经典药方，为黄连、吴茱萸(6：1)二药配伍，其丸剂及胶囊剂为2010年版《中国药典》收载品种，具有抑制胃酸分泌、抗溃疡、抗菌、镇痛抗炎等药理作用，临床上常用来治疗胃部炎症及溃疡性疾病。用生物热动力学、抗幽门螺杆菌方法对左金方的药效物质进行了筛选研究证明主要活性物质以黄连、吴茱萸总生物碱类为主。已有的药代动力学研究表明，该类成分的

2、体内吸收很差，其作用基础是在病变局部保持一定浓度才能发挥治疗作用。左金方的普通制剂如丸剂或胶囊，口服后会随胃排空迅速进入肠道，不能在胃局部保持有效的浓度，因此治疗效果不甚理想。开发连萸胃滞留渗透泵控释给药系统，该制剂可显著减少患者服用剂量，长时间滞留于胃液中，并具有明显的零级释药特征，能够使黄连与吴茱萸的有效部位在胃中持续定量释放，可有效避免药物的突释效引起的刺激性，同时可使有效成分直达患处，可显著提高疗效和患者的依从性，使治疗胃部炎症及溃疡性疾病获得成功。传统骨架型胃漂浮缓释制剂药物的释放与其溶解度有直接关系，对于中药复方

3、多组分药物，由于溶解度不同，难以保证各组分同步释放。本研究制备连萸胃滞留渗透泵控释片(LIFOPT)，由推动层与药物层组成，其中推动层含有轻质多孔微球，使片剂总表观密度小于水，由于浮力作用，片子漂浮于胃液中，水分渗入药物层形成软膏状药物混悬液，推动层吸水膨胀，将药物层推出释药孔。此种释药方式可保证药物层各成分完全同步释放，同时可获得明显的零级释药特征。第一部分黄连与吴茱萸有效部位的提取分离纯化目的：采用大孔树脂吸附技术对黄连总生物碱进行有效分离纯化并确定最佳工艺，采用中性氧化铝柱色谱对吴茱萸中生物碱和柠檬苦素进行纯化，并优化

4、其工艺。方法：称取黄连药材1蚝，粉碎成粗粉，加入12倍体积水，回流提中文摘要取3次，每次2h，合并提取液并浓缩至8L，．控制上样生药质量浓度在0．10～O．15g／mL，采用AB．8大孔吸附树脂分离，纯化水洗脱杂质3BV，50％乙醇洗脱生物碱3BV，减压回收乙醇，真空干燥即得。黄连总生物碱的含量测定方法：采用DiamonsilC18色谱柱(250mmX4．6mm，5uIn)，乙腈一0．05mol／L磷酸二氢钾溶液(50：50)为流动相，检测波长为345nln。吴茱萸加入8倍量的70％乙醇，提取3次，每次2h，滤过，合并滤液，

5、滤液减压回收乙醇至无醇味，加入24倍量的蒸馏水，然后用盐酸调pH值至3。静止放置2h，在4500r／min离心30min，得下层沉淀。沉淀加入24倍药材量的95％乙醇溶解后，减压回收乙醇，浸膏加入适量中性氧化铝，少量甲醇，置60℃水浴中挥干甲醇，搅拌均匀，装柱，醋酸乙酯．二氯甲烷(70：30)洗脱6BV，洗脱液减压回收溶剂，真空干燥即得。吴茱萸中柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱含量测定方法：采用DiamonsilC18色谱柱(250mm×4．6mm，5um)，乙腈．水．四氢呋喃．冰乙酸(41：59：l：0．2)为流动相，检测波

6、长为225nlTl。结果：黄连总生物碱的含量测定方法：巴马汀、黄连碱在5～100ug／mL，小檗碱在10．07—201．41．tg／mL的浓度范围内与峰面积均呈良好的线性关系；平均回收率分别为9947％(RSD=I．29％)、99．73％(1峪D=1．16％)、99．41％(RSD=0．99％)。黄连总生物碱平均转移率91．72％，提取物中总生物碱平均含量81．87％，其中小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱平均含量分别为48．54％、13．25％、12．83％、7．26％。吴茱萸中柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱含量测定方法：吴

7、茱萸碱和吴茱萸次碱在10～200ug／mL，柠檬苦素在25．27．505．4Ilg／mL的浓度范围内与峰面积均呈良好的线性关系；平均回收率分别为99．64％(RSD=1．46％)、98．90％(RSD=1．55％)、99．00％(RSD=I．10％)。吴茱萸中有效部位平均转移率72．04％，提取物中有效部位平均含量56．45％，其中吴茱萸碱、吴茱萸次碱、柠檬苦素平均含量分别为8．73％、17．83％、30．18％。结论：本实验方法制备的黄连与吴茱萸的提取物中的有效部位含量均大于50％，符合有效部位的要求。第二部分精制中间体与

8、左金丸的药效学比较中文摘要目的：比较精制中间体与左金丸对抗大鼠实验性胃溃疡及胃酸分泌的作用，以此验证提取工艺的合理性。方法：考察不同剂量精制中间体与左金丸对吲哚美辛胃溃疡的影响，以及对乙醇胃溃疡的影响，并考察高剂量组精制中间体与左金丸对正常大鼠胃液分泌的影响。结果：对吲哚美辛胃溃疡的影响：