纳米级微泡增强乳腺肿瘤显像效果及高强度聚焦超声消融效果的实验研究

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1、重庆医科大学博士学位论文纳米级微泡增强乳腺肿瘤显像效果及高强度聚焦超声消融效果的实验研究姓名：王冬申请学位级别：博士专业：影像医学与核医学指导教师：邹建中201205重庆医科大学博士研究生学位论文纳米级微泡增强乳腺肿瘤显像效果及高强度聚焦超声消融效果的实验研究摘要背景与目的分子生物学(molecularbiology)及其分支学科分子影像学(molecularimaging)技术发展迅速，并扩展到超声分子成像(ultrasoundmolecularimaging)领域。分子影像技术的关键在于分子探针(molecularprobe

2、)的选择，超声造影剂(Ultrasoundcontrastagent，UCA)作为新型的超声分子影像探针，是目前研究的热点，UCA是一种稳定的含气泡的物质，临床常用于发现微小病变以及区分良、恶性肿瘤等方面，其原理是改变声速(sonicspeed)、声衰减系数(attenuationcoefficient)、增强后散射(backscattering)等，利用组织与气泡之间产生的声阻抗(acousticimpedance)差，增加组织与血流之间的回声信号，提高组织血流灌注的超声显像分辨率，从而提高超声诊断的特异性、灵敏度。(本课题资

3、助渠道：国家重点基础研究发展计划973项目，2011CB707902)4重庆医科大学博士研究生学位论文传统的的UCA属血池显像剂(bloodpoolimagingagent)，一定程度上影响了超声分子成像及治疗的发展，近年纳米级造影剂(nanoscalecontrastagent)不断涌现，纳米级UCA具有很强的穿透力，能穿过血管壁，直达靶区细胞，其开发和应用有利于发展靶向性、高效性、小型化且具有辅助治疗作用的新型UCA。超声造影(contrastenhancedultrasound，CEUS)技术为乳腺癌等的诊断、鉴别等提供了

4、有力的帮助，研究表明，常用的CEUS属于非特异性显影，UCA对组织没有特异性结合力，仅能观察感兴趣区血管短暂显影(动脉相)，不能在特定组织内长时间驻留，影响了诊断率；近年特异性CEUS成为研究的热点，其核心内容是在微泡表面连接特异性抗体，利用其与靶区相应受体特异性结合的特点，使微泡选择性浓聚于靶区而产生特异性增强显影，导向分子和UCA的小型化是该技术的关键；近来兴起的纳米抗体(nanobody)及小分子抗体模拟肽(peptidemimics)，具有与抗原特异性结合的特性，可以克服传统单克隆抗体分子量过大、穿透力较弱等缺点，易于大

5、量生产；靶向性的纳米级UCA聚集于特定区域时产生显影，未聚集则不产生显影，有利于提高诊断的准确性。高强度聚焦超声(Highintensityfocusedultrasound，HIFU)在治疗恶性肿瘤方面取得了很大进展，临床HIFU术中，存在辐照剂量较大、辐照时间较长等问题，易引起并发症，学者们提出改变组织结构、密度、血供、功能等组织声环境(AET)，以加速声能沉积，提高HIFU疗效，减少并发症；UCA可以提高HIFU疗效，其机理气重庆医科大学博士研究生学位论文可能是：①增强空化声孔(sonoporation)效应，②升高靶区温

6、度，③影响细胞增殖，④毛细血管破坏；常用的UCA粒径较大，不能透过血管内皮间隙直达肿瘤细胞，并且，声通道组织中的微泡过大过多，可导致聚焦超声不能聚焦或焦点偏移等问题，纳米级微泡(nanobubble，NB)有望弥补常规微泡的弱点，实现肿瘤的血管外显影和治疗。我们在成功研制微米级微泡的基础上，优化制备工艺研常IJNB，对分析其基本性质，在兔vx2-孚L腺肿瘤模型上，研究其增强实质显像的效果，以及作为增效剂在增强HIFU消融效果中的作用。另一方面，常规超声技术对HIFU实时疗效评价主要依赖于灰阶(greyscale)值变化，这种方法

7、存在灵敏度较差、依赖操作医生主观判断等问题，灰阶值变化不明显时，易发生误判，导致辐照剂量增大、治疗时间增多，引起不必要的并发症，目前急需寻找一种更为敏感、准确、可靠的评价方法；以前，超声散斑(speckle)被认为是一种干扰信号而在超声成像时被计算机自动过滤清除，近来，人们开始认识到散斑也是一种信息载体，从而促进了散斑计量术的诞生，有研究表明，声像图散斑图像的相关函数(correlation)、基于小波变换(wavelettransform)的Tamura斑纹分析(textureanalysis)、多分辨分析(叫1ti—res0

8、1utionanalysis)等可用于判断HIFU辐照的靶区是否发生凝固性坏死(CoagulativeNecrosis，CN)，并优于灰阶值评价，有望成为新的HIFU实时疗效评价方式。6重庆医科大学博士研究生学位论文综上，本课题研究主要包括以下四个部分：第一部分