氯霉胺衍生物类氨肽酶n抑制剂的合理设计、合成及初步活性研究

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1、分类号：R96密级：单位代码：10422学号：200913782⑧o囊办孽硕士学位论文论文题目：氯霉胺衍生物类氨肽酶N抑制剂的合理设计、合成及初步活性研究Design，SynthesisandPreliminaryActivityStudyofChloramphenicolAmineDerivativesasPotentAPNInhibitors合作导师2012年5月lO日㈠删硎删ⅢⅢ『『『『『ⅢⅢ『

2、『『『删}Y2180839原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论

3、文不包含任何其它个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：二盟日期：型堡!S!≥关于学位论文使用授权的声明本人同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的印刷件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：型坠导师签名：敞日期：丝[至：竺：乙)目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1．ABSTRACT⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．3一符号说明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．5．第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．7．1．1氨肽酶N⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．7．1．1．1氨肽酶N的生理结构⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．7．1．1．2氨肽酶N的组织分布⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．9．1．1．3氨肽酶N的生理功能⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．9．1．1．3．1氨肽酶N与肿瘤的发生和发展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．9．1．1．3．2氨肽酶N与免疫调节⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．11．1．1．3．3氨肽酶N与疼痛调节⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．11．1．1．3．4氨肽酶N的其它功能⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．12．1．2氨肽酶N抑制剂研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯¨．13．1．2．1天然产物类氨肽酶N抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．13．1．2．2化学合成类氨肽酶N抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．16．

6、第二章氨肽酶N抑制剂的合理药物设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．21．2．1类肽概念及设计策略⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．21．2．2氨肽酶N的活性位点及抑制剂的共性结构特征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．21．2．2．1氨肽酶N的活性位点⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．21．2．2．2氨肽酶N抑制剂的共性结构特征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．22．2．3基于氨肽酶N及天然配体结构的合理药物设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．23．2．3．1计算机辅助抑制剂母核的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．23．2．3．2氯霉胺类衍生物的设计及优

7、化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．23．第三章目标化合物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．28。3．1母核DANP的化学合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．28．3．2目标化合物9a．9r、10a-109、lla·lle的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一3l-3．3实验讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．42．第四章目标化合物的初步生物活性评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．44．4．1体外抑酶活性评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．一44—4．1．1目标化合物抑制氨肽酶N活性

8、检测⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一44—4．1．2目标化合物抑制基质金属蛋白酶一2活性检测⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一45—4．1．3抑酶活性评价结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一47—4．2部分目标化合物抑制入肿瘤细胞表面APN活性检测⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．，一51—4．2．1原理⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一51-4．2．2材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一51-4．2．3实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．-52-4．3部分目标化合物抑制肿瘤细胞生长检测⋯

9、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一53-4．3．1原理⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一5