递送阿霉素的egfr靶向plga脂质体的制备及体内外抗肝癌活性研究

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1、第二军医大学硕士学位论文递送阿霉素的EGFR靶向PLGA脂质体的制备及体内外抗肝癌活性研究姓名：夏禹申请学位级别：硕士专业：肿瘤学指导教师：郭亚军201205递送阿霉素的EGFR靶向脂质体的制备及体内外抗肝癌活性研究于两要肝癌是世界上第五大威胁人类健康的肿瘤，每年导致超过500，000人死亡。在美国，肝癌的发病率在过去的三十年里增加了90％以上【l】。尽管在肝癌的诊断和治疗取得了很大的成绩，但是由于对疾病的诊断通常是晚期肝癌，所以肝癌的病死率仍然很高。阿霉素(ADR)己被广泛用于治疗中晚期肝癌，但是整体上的疗效是很低的，药品似乎并不能不延长肝癌患者生存期【2l。此外，ADR应用的主要限制是阿霉

2、素会引发心脏毒性13】，这限制了阿霉素的应用剂量大概只有550mg／m2。目前纳米技术己被广泛应用于改善传统的癌症化疗策略。以纳米载体为基础的化疗药物，可以减少化疗的副作用，防止药物快速降解，显著改善的药代动力学并可以增加肿瘤部位的药物浓度。在过去的二十年中，大量的以纳米载体为基础的化疗药物己进入开发阶段或己被批准临床应用。其中脂质体和生物可降解的聚合物纳米粒子这两种制剂型式是临床批准的主要产品型式。脂质体，是单层或双层脂质膜形成的球形纳米载体，因为其良好的生物相容性，良好的药动学特征，体内循环时间长等特性，目前己被广泛应用。脂质体载体的主要缺陷是他们无法控制药物释放，不能稳定的长期储存以及载

3、药量不足。生物可降解的高分子聚合物纳米粒子由于其可以控制药物释放的方式，利于长期存储并且可以显著的提高对难溶性药物的包封效果。但是，大多数合成的聚合物所形成的纳米粒子的生物相容性不如脂质体高，而且，高分子纳米粒子与脂质体相比，其体内的半衰期更短。因此，如何开发一种新型的纳米制剂来结合高分子纳米粒子和普通脂质体的优点并克服两种纳米载体的缺点就成了目前纳米载体界的发展方向。许多研究报告说，表皮生长因子受体(EGFR)在很多肝癌细胞表面过度表达，并在某些情况下，EGFR与愈后不良相关，这些都表明表皮生长因子受体是肝癌治疗的潜在靶标。更重要的是，表皮生长因子受体是一种内吞性的抗原，与其他非内吞性的细胞

4、表面抗原相比，靶向EGFR的靶向纳米粒子可以通过EGFR的内吞性质将更多的药物递送到靶细胞的细胞内部15,6】。目前抗EGFR抗体己被广泛应用于各种纳米载体，用以实现持续，控制和针对EGFR阳性的肝癌治疗药物的递送。为了获得一个高效的肝癌靶向化疗药物递送系统，我们成功的制备了包裹ADR的抗体靶向PLGA脂质体递送载体(PLNP．Mal．EGFR)。这种纳米载体结合了脂质体和聚合物两种纳米粒子的优势，同时克服了他们的某些缺点。此外，我们还对纳米粒子进行了表征，通过DLS(动态光散射)测定了其在体外的稳定性，粒径及粒径分布，并且通过透射电子显微镜观察了其表面形态和结构，利用荧光．1．第二军医大学硕

5、士学位论文分光光度计测定了其药物包封率和体外释药动力学性质。我们选择了三种不同的表皮生长因子受体表达水平的肝癌细胞株对纳米载体进行了细胞转染和细胞毒性评价。随后，我们测定了纳米载体对具有化疗药物抵制的SP细胞的杀伤效果【61。最后我们检测了纳米载体对于荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制效果。关键词：抗体，纳米粒，阿霉素，表皮生长因子受体，肝癌．2．递送阿霉素的EGFR靶向脂质体的制备及体内外抗肝癌活性研究AbstractHepatocellularcarcinoma(HCC)iSthefifthmostcommoncancerworldwideandcausesmorethan500，000deathsa

6、nnuallyt¨．IntheUnitedStates，theincidenceofHCChasincreasedbymorethan90％inthepastthreedecades．DespitegreatachievementshavebeenobtainedinHCCdiagnosisandtherapy,themoralityrateremainshigh，especiallyforadvancedHCCwhenthediseaseisusuallydiagnosed．Adriamycin(ADR)hasbeenwidelyusedinthetherapyofadvancedhepat

7、ocellularcarcinoma．However’theoverallresponseratesarelow,andADRdoesnotseemtoprolongsurvivalI引．Furthermore，amajorlimitationfortheuseofADRisthedevelopmentofcardiotoxicity【川，whichlimitsadmistrationexceed