meta分析中时间效应量参数估计方法的建立及应用

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1、第二军医大学博士学位论文Meta分析中时间效应量参数估计方法的建立及应用姓名：臧嘉捷申请学位级别：博士专业：流行病与卫生统计学指导教师：贺佳201205Meta分析中时间效应量参数估计方法的建立及应用摘要研究背景：对于生存资料的Meta分析，最理想的做法是搜集IPD(IndividualPatientData，IPD)原始数据，将各个研究的原始数据合并后再进行生存分析，进而计算试验组相．对于对照组的HR值及其可信区间以及各组中位生存时间等信息，这种方法是生存资料meta分析的金标准。然而，在文献检索过程中，通过公开发表的文献全文报道以及摘要信息资料一般很难得到病人的原始数据信息。在无法

2、获得原始数据的情况下，目前被广泛应用的方法是将HR(Hazardratio，HR)的对数值作为效应量进行生存资料的meta分析，进而得到合并效应量(合并的HR值)及可信区间，称为AD(Aggregateddata)meta。这种情况下ADmeta分析的结局指标仅为合并的HR信息，目前在生存资料的ADmeta分析中尚没有研究提供相应试验组和对照组合并的中位生存时间的信息。然而，当合并的HR用于描述临床试验治疗结果时，其反映的仅仅是试验组与对照组相比终点事件发生风险相对大小，指标解读相对抽象，研究者通常还关心治疗方法能在多大程度上延长生存时间。然而HR值并不能直接地描绘出疾病改善的程度及获

3、益时间，导致信息解释不充分，需要提供更加直观的指标解释临床获益。另外，当个研究合并的HR结果近似时，其研究总体所对应的生存曲线及中位生存时间可能并不相同。基于以上原因，中位生存时间能够补充HR合并值不能提供的信息，能够提供治疗方法在多大程度上延长生存时间，能够更直观地描绘治疗给疾病带来的获益。进而，丰富生存资料meta分析提供的结果信息，具有理论意义及实际应用价值。研究目的：本研究针对生存资料ADmeta分析中HR合并值在提供信息上存在的不足，构建meta分析中位生存时间合并的统计学模型和算法，并对构建模型的分析结果进行验证和评价，解决循证医学临床实践中遇到的实际问题，并将所建立的模型

4、应用到真实数据的生存资料meta分析中，检验效果，推广应用。研究方法：根据meta分析效应量合并的方法以及生存资料数据的特点，对生存时间数据进行对数转换，使其正态化，构建生存时间效应量。再根据生存资料ADmeta分析HR合并的方法和特点以InHR的标准误构建时间效应量的标准误，从而构建HR可信区间加权法模型；在HR可信区间信息无法获得的情况下，以事件数和样本量信息作为加权因子，构建事件数加权法模型。第二军医大学博士学位论文通过SAS软件对独立生存分析研究的个体病人分别模拟病人的编号、组别、生存时间及生存结局等变量数据。在各个独立研究中对个体数据计算出独立研究的合并效应量；根据模拟的原始

5、数据和计算出来的合并效应量进行meta分析，得到IPD资料的meta分析结果和只有HR相关信息的ADmeta分析合并结果。根据模拟的IPD资料计算中位生存时间并作为金标准。根据合并的单独研究的HR值及其95％可信区间，和中位生存时间的数据，用HR可信区间(confidenceinterval，co及事件数及样本量信息作为加权因子用倒方差法(genericinversevariance)进行合并，得到中位生存时间合并数据，探索不同方法对生存资料meta分析中位生存时间合并结果的影响。对不同方法合并得到的中位生存时间与IPD数据得到的中位生存时间金标准结果用相关系数法、Bland．Altm

6、an以及ATE／LER(AllowableTotalErrorandLimitsforErroneousResults)方法进行一致性评价，并对不同的合并方法的优劣进行比较。将所建立的模型应用到实际生存资料meta分析中，为meta分析提供中位生存时间的信息。研究结果：(1)模拟数据集情况：本研究模拟的生存时间数据的分布为指数分布。模拟单独研究的原始数据信息包括分组变量、病例编号、生存时间、生存结局等变量。将原始数据进行了两个维度的预处理，得到如下两部分数据集：1)根据单独研究的原始数据计算每个独立研究的文献报道变量风险比(HR)、HR的95％可信区间、试验组和对照组的中位生存时间、试

7、验组和对照组的样本量及发生的事件数，将由每个单独研究计算得到的这些信息合并为meta分析的初始数据集，并且用这些变量构建中位生存时间估算的模型。2)将单独研究的原始数据合并，构建meta分析原始数据集，即IPD数据集，对IPD数据进行生存分析，得到HR值及其95％可信区间，两组中位生存时间，两组事件数等信息，这些信息作为生存资料meta分析的金标准，主要用于与模型计算所得的中位生存时间估算值进行一致性比较，评价模型的优劣。本研究的模拟数据共有5