icos-icosl信号通路介导th2极化在日本血吸虫病肝肉芽肿及纤维化形成中的作用

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2、院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所(含万方数据电子出版社)、中国学术期刊(光盘版)电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在——年一月解密后适用本规定。非涉密论文口论文作者签名：，豆艋日导师签名：塾幽日期：≯刃2、矿岁、≯多．期：>口f>·3、髟ICOS--ICOSL信号通路介导Th2极化在日本血吸虫病肝肉芽肿及纤维化形成中的作用中文摘要中又音葡姜血吸虫致病的中心环节是肝脏虫卵肉芽肿反应和

3、继发性肝纤维化的形成。研究表明，在血吸虫感染宿主的慢性致病过程中血吸虫可溶性虫卵抗原(Solubleeggantigen，SEA)诱导的Th2优势应答产生Thl／Th2免疫偏移在形成虫卵肉芽肿并导致纤维化中起关键作用。本研究是应用ICOS转基因(ICOStransgenic，ICOS-Tg)及ICOSL敲基因(ICOSLknockout，ICOSL．KO)小鼠建立日本血吸虫病模型，探讨ICOS—ICOSL信号通路对Thl／Th2免疫应答及免疫病理影响，分析ICOS—ICOSL信号通路介导的Th2极化在日本血吸虫病肝虫卵肉芽肿及纤维化形成中的作用，为

4、有效控制虫卵肉芽肿病变及肝纤维化发生、发展探索新的途径。一、ICOS．Tg／ICOSL．KO小鼠血吸虫病病程中与Thl／Th2极化相关共刺激分子表达动态变化目的：为了探讨ICOS．Tg／ICOSL．KO小鼠感染日本血吸虫后，ICOS-ICOSL信号的上调或下调对与Thl／Th2极化密切相关的CD28—CD80／CD86、CD40-CDl54信号通路的影响。方法：应用流式细胞术分析日本血吸虫感染前(0周)和感染早期(感染4周后)、感染急性病变期(感染7周后)、感染慢性期(感染12周后)、纤维化早期(感染16周后)、纤维化晚期(感染20周后)的ICOS

5、．Tg／ICOSL．KO小鼠脾CD4+T淋巴细胞上CD28、ICOS、CDl54和CDl9+B淋巴细胞上CD80、CD86、ICOSL、CD40等共刺激分子的表达水平。应用免疫组化法检测同期ICOS．Tg／ICOSL．KO小鼠肝脏虫卵肉芽肿周围炎性浸润细胞共刺激分子表达水平的变化。结果：流式细胞术分析显示感染小鼠脾CD4+T淋巴细胞上CD28和脾CDl9+B淋巴细胞CD80、ICOSL表达水平从感染4周后升高，感染7周后达到峰值，随后缓慢下降。感染小鼠脾CD4+T淋巴细胞上ICOS、CDl54和脾CDl9+B淋巴细胞CD86、CD40表达水平从感染

6、4周后升高，感染12周后达到峰值，随后缓慢下降，感染20周后仍处于较高的水平。免疫组化结果显示小鼠肝脏虫卵肉芽肿炎性浸润细胞上共刺激分子的表达水平在感染7周后即处于较高水平，在感染12周后达到峰值，随后略有下降，但仍维持在较高水平。中文摘要ICOS-ICOSL信号通路介导Th2极化在日本血吸虫病肝肉芽肿及纤维化形成中的作用ICOS．Tg小鼠脾CD4+T淋巴细胞上CD28、ICOS、CDl54表达水平和脾CDl9+B淋巴细胞CD80、CD86、ICOSL、CD40表达水平与同期野生型FVB／NJ小鼠相比明显升高。ICOS．Tg小鼠肝脏虫卵肉芽肿炎性浸

7、润细胞上CD28、ICOS、CDl54、CDS0、CD86、ICOSL、CD40表达水平亦高于野生型FVB／NJ小鼠的水平。ICOSL。KO小鼠脾CD4+T淋巴细胞上CD28、ICOS表达水平和脾CDl9+B淋巴细胞上CD80表达水平与同期野生型C57BL／6J小鼠相比明显升高；而ICOSL—KO小鼠脾CD4+T淋巴细胞上CDl54表达水平和脾CDl9+B淋巴细胞上CD86、CD40表达水平与同期野生型C57BL／6J小鼠相比，明显降低。ICOSL．KO小鼠肝脏虫卵肉芽肿炎性浸润细胞上CD28、ICOS、CD80的表达水平高于野生型C57BL／6J

8、小鼠的水平，而CDl54、CD86、CD40的表达水平则低于野生型C57BL／6J小鼠的水平。结论：ICOS-ICOSL信