ttg在肝纤维化形成中的作用

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1、tTG在肝纤维化形成中的作用肝胆外科杂志2006年10月第14卷第5期JournalD/'HepatobiliarySurgery,Vol,14,No.5,Oct.2006?385?tTG在肝纤维化形成中的作用邱江锋,张志奇,吴志勇【关键词】肝腺;纤维化;tTG【中图分类号】R657.3【文献标识码】C【文章编号】1006-4761(2006)05-0385-03转谷氨酰胺酶(transglutaminase,TGs)家族是一类能够催化蛋白质酰基转移反应的钙依赖性酶,生成s一(一谷氨酶)一赖氨酸异肽键或N,N一双(一谷氨酰)多胺键,通过共

2、价结合使蛋白质内部或蛋白质之间形成不可逆性交联,被称为天然生物胶….人类基因组编码8种TGs包括因子VIIa,角质形成细胞TG(TG1),组织TG(tTG),表皮TG(TG3),前列腺TG(TG4),TGx,TGy及TGz.tTG(也称TG2)是TGs的家族成员,广泛存在于在内皮,系膜,平滑肌细胞成纤维组织中,而肝脏是表达tTG最活跃的器官J.tTG具有多种生物学功能,参与细胞膜完整性的维持,细胞分化格凋亡,信号传导,细胞粘附,组织重塑等.近年来的研究发现,tTG在慢性肝损伤和肝纤维化的发生发展中也起着重要作用,本文就tTG的生物学特性及

3、其在肝纤维化和肝细胞再生中的作用作一综述.1tTG的生物学特性与基因调节tTG基因位于20号染色体的q12,基因全长约32.5kd,含13个外显子和12个内含子,由687个氨基酸组成,分子量约80kDa.人tTG的x线衍射晶体三维图像研究显示其呈二聚体每个单体有4个结构域:Met.Phe139氨基残端组成的氨基末端B三明治结构域,Ala147一Asn460氨基残端组成的转氨基催化中心结构域,Gly472一Tyr583和11e591～Ala687氨基残端组成的羧基末端第一和第二B桶状结构域.鸟苷酸结合位点位于催化中心域和第一B桶状域的裂隙中

4、,由15个氨基酸组成,在缺乏Mg时该结合位点仍能高亲和地结合GTP或GDP,这点与其它的G蛋白有明显的不同.tTG有两种不同的酶活性,即催化蛋白质交联的交联活性(又称TGsae或转氨基活性)和结合并水解GTP的GTP酶活性(GTPase),分别起不同的生物学作用.肝脏的实质细胞和非实质性细胞均能表达tTG,当肝脏受到损伤时tTG的表达就明显上调L93.tTG的酶活性受转录因子如Spl,视黄醇,VitD,白介素等调节"J.当鸟苷酸结合位点结合GTP或GDP时由于变构作用可降低TGase活性,而此作用可被高浓度的ca2所抑制;在凋亡细胞,核苷

5、酸水平的下降和ca"浓度升高也可活化tTG的TGase活【作者单位】上海交通大学医学院附属仁济医院,上海200127【作者简介】邱江锋,男,博士,副教授.研究方向:肝胆外科.【收稿日期】2006—08—15?讲座与综述?性.2tTG在HSC活化和凋亡中的作用tTG在HSC的活化和凋亡中可能起着重要作用.Schnabel等¨发现,在HSC转化为肌成纤维细胞(myofibro—blasts,MFB)的过程中,活化HSC及细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)tTG的mRNA和蛋白表达均显着增加,提示tTG可能在HSC活化

6、中发挥作用.与其它细胞不同,tTG在HSC转化过程中的表达不受TGF—B1的调节'.tTG在肝纤维化时是否诱导HSC凋亡目前还存在争议.大量研究证实,tTG的过量表达可促进包括肝细胞在内的各种细胞的凋亡¨,但Fabbi等研究发现,tTG的分解可能促使细胞凋亡,即tTG具有保护细胞免于凋亡的作用.lssa等在不可逆性肝纤维化大鼠模型中发现,经过366天的恢复后,肝纤维间隔中的活化HSC很少发生凋亡,提示tTG可能有抑制活化HSC凋亡的功能.3tTG介导的ECM交联在肝纤维化的作用正常情况下基质金属蛋白酶(MMP)能降解肝内过多生成的ECM,

7、但基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)和/或ECM的交联却可使ECM的降解减少,导致ECM合成和降解失平衡而引起肝纤维化.研究发现,tTG可通过其TGase活性而催化ECM交联.最近,lssa等发现,实验大鼠CC1注射6周(可逆性肝纤维化)后肝内未见tTG介导的的ECM交联,经过15—28天的恢复后肝纤维化消失;而CC1注射12周后大鼠肝内则有明显tTG介导的ECM交联形成,并且即使经过366天的恢复后,ECM交联所所致的纤维化仍然存在.因此,在肝纤维化后期,由tTG催化ECM产生不可逆性交联可能是造成肝纤维化逆转困难的关键.当然,也有研究认

8、为ECM交联有预防或减轻肝纤维的作用.Nardacci等发现,tTG基因敲除大鼠注射CC1后产生强烈的炎症反应和肝脏结构改变,其死亡率和肝纤维化严得程度均高于野生型大鼠.Szondy等也证实,