er-α36和sox4在er阴性乳腺癌中的作用研究

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1、浙江大学博士学位论文ER--α36和SOX4在ER阴性乳腺癌中的作用研究姓名：章静申请学位级别：博士专业：肿瘤学指导教师：滕理送；龚芸；孙晓平20120528浙江大学博士学位论文中文摘要ER．∞6和sox4在ER阴性乳腺癌中的作用研究浙江大学医学院肿瘤学专业博士研究生章静导师滕理送龚芸孙晓平教授中文摘要乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤，也是肿瘤相关死亡的主要原因之一．雌激素受体(ER；本文特指ER．a66)与乳腺癌生物学行为密切相关，是一个重要的诊断和预测因子．乳腺癌约70％为ER阳性，30％为阴性。

2、ER阴性乳腺癌患者预后通常不佳，无病生存期和总生存期均比ER阳性患者短．尽管目前针对雌激素和雌激素受体的内分泌治疗取得了很大进展，在ER阳性患者中获得了较好的疗效，但是对于ER阴性乳腺癌患者仍然没有有效的治疗靶点。因此，寻找ER阴性乳腺癌的新靶点是当前乳腺癌研究的迫切任务。本课题主要研究了ER阴性乳腺癌细胞中，ER-a36和sOx4在肿瘤生长、转移和对化疗药物反应中的作用，以期为临床治疗提供新靶点。第一部分：ER．位36是ER．a66的异构体，被发现表达于ER阴性乳腺癌组织标本和细胞系。本课题使用免

3、疫组织化学染色检测肿瘤标本中ER．a36的表达，发现ER．a36在ER阴性乳腺癌中高表达，在ER阳性乳腺癌中低表达，但与年龄、He卜2表达、肿瘤大小，淋巴结情况以及肿瘤分期等临床病理特征均无统计学差异。我们使用多个发夹结构的方法构建了针对ER．a36的人工111icroI埘A载体，转染细胞获得ER．∞6下调的稳定细胞株．我们发现ER．a36下调对细胞生长没有影响，但导致细胞对紫杉醇敏感性显著增高，这一现象可能与州K通路被抑制有关．ER．a36被抑制后细胞的迁移、侵袭能力明显降低。细胞的这些改变均不依

4、赖雌激素的存在。这些发现提示ER-a36II浙江大学博士学位论文中文摘要有可能成为ER阴性乳腺癌的治疗靶点．第二部分：SOx4是一种转录因子，已知表达于多种恶性肿瘤细胞，包括乳腺癌。本课题用慢病毒感染细胞获得高表达SOx4的ER阴性乳腺癌细胞株，体外naIlsWell实验发现细胞迁移、侵袭能力显著提高，利用活体动物荧光成像的方法观察荷瘤小鼠发现过表达sOx4的肿瘤更早发生转移，且发生转移的比例更高。我们观察到过表达sOx4的细胞发生上皮间质化的形态学改变和相应分子表达水平改变。我们还证实了SOX4过

5、表达细胞中CxCR7表达明显上调，抑制CXCR7能消除SOX4相关的迁移、侵袭能力的改变。这说明CxcR7可能是sOX4的下游靶基因，sox4通过cxCR7控制乳腺癌转移。体内外实验均证明上调SOx4表达后细胞对紫杉醇敏感性增高，提示对SOX4高表达患者应用紫杉醇可能会有较大获益。我们还发现SOx4在部分乳腺癌细胞中能促进细胞生长．关键词：ER．a36；sox4；乳腺癌；肿瘤转移；紫杉醇IⅡ浙江大学博士学位论文英文摘要StudyontheEf

6、fectsofER-仅36andSoX4inERNega

7、tiVeBreastCancerPhD．Candidate：JingZhangSpecialty：OncologySupen，isors：ProfessorsLisongTeng，Y吼GongandXiaopingSunSchoolofMedicine，Zheji2ulgUIliVersityAbstractBreastcaJlceristllemostconunonmalign锄ttuIIlor觚distlle1eadingcauseofcaIlcer-relateddeatllsiIlwomen

8、worldwide．Estrogenreceptor(EI℃i．e．，ER-a66)eXpressionisaIlilllponamprognosticaIldpredictiVefactorofbreastc锄cerandhasreleV锄timplicationsforbreaStcancerbiolog)r．Approximately70％ofbreaStcancerSareER-positiveaIldpatients谢mER-negativctuInorshadaShortcrdiseaS

9、e一矗哈einten，alandoVeraUsuⅣiValthallpatients谢Ⅱ1ER-positiVe咖ors．Almou曲sigllificantprogresshaLsbeenmadeiIlthedevelopmemofendocrinetherapiesnlattargetes仃ogenorERforER-positiVet啪ors，tllereisnoValidtargetforER—negatiVetumorS．Identi黟ingnoVeltar