可用于移植的肝细胞研究进展

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1、可用于移植的肝细胞研究进展何同梅（综述）武一曼（审校）（福建中医药大学350108）【摘要】肝细胞移植作为治疗暴发性肝功能衰渴及各种终末期肝病一种潜在方法,具有创伤小、安全简单、可一肝多用、重复移植、抗原性低等优点。可以用作移植的肝细胞种类很多，目前也有很多关于这方面的报道，木文就可用于移植的肝细胞的研究进展做一简单总结。【关键词】肝细胞移植成人肝细胞胎肝细胞永牛化肝细胞卵圆细胞小肝细胞IPS细胞胚胎干细胞骨髓干细胞异种肝细胞肝癌细胞株【中图分类号1R329.2【文献标识码】A【文章编号J2095-1752（

2、2012）05-0354-03近年来，国内外的原位肝移植技术（OLT）得到了迅速发展，已逐渐成为治疗终末期肝病的重要手段，但由于供肝来源困难、需终身应用免疫抑制剂、手术费用昂贵等诸多原因，大大限制了OLT在临床上的普及应用。而肝细胞移植逐渐在一些动物实验及临床实践中被证明对急、慢性肝功能衰蝎及遗传性肝代谢疾病有较好的疗效[1,2]o相对于OLT,它避免了供肝来源困难、手术操作复杂、费用昂贵等缺点；与生物人工肝相比，肝细胞移植不需要通过体外血液循环，从而避免了体外循环所导致的严重心肺功能异常、血流动力学紊乱、消

3、化道及其他脏器活动性出血等并发症。因此许多国内外学者对肝细胞移植进行了深入研究，并取得了一些成果，木文就可用于移植的肝细胞的研究状况作一简单介绍。1成人肝细胞成人肝细胞分化良好、功能完善，是肝细胞移植的一种良好选择。国内外许多专家[3,4]n经在临床中应用成人肝细胞移植这项技术，移植部位有明显的肝细胞再牛现象，但这种肝再牛可以支持患者存活的病例仍然比较罕见。该细胞在临床应用中主要存在以下几个问题：①提供肝细胞的供体肝资源有限。②从肝脏分离消化的肝细胞常表现为分裂和增殖异常；肝细胞通过胰蛋白酶的消化后会引起体内

4、广泛的细胞免疫，因此体外培养肝细胞的条件比较苛刻。④冷保存损伤会加速肝细胞的凋亡，因此肝细胞的保存时间有限，不利于急性肝衰竭病例的应ffio[5,6]2胎肝细胞与成人肝细胞相比，胎肝细胞的免疫源性相对较弱，分裂、增生能力较强，移植后细胞数量增加相对较多、迅速。目前已经有许多试验室建立了小鼠肝胚瘤细胞系，也有实验证明该细胞可以被分离并培养，并口植入小鼠体内后可以成功分化为成熟肝细胞⑺8]。由于胎肝细胞来源尚受到一定法律与伦理学的制约,难以大量发展。但若能在人胚胎肝细胞的基础上构建具有永生化的肝细胞株，则将为人胎

5、肝细胞移植的临床应用提供广阔前景[9]o3肝干细胞近年来，有关干细胞的研究方兴未艾。除了胚胎干细胞、血液干细胞及神经干细胞外，肝干细胞是引人注目的研究项目之一。用于治疗肝病的肝干细胞可分为肝源性和非肝源性肝干细胞，虽然两者在形态、表面标记、功能、分化等方面有所差异，但均具有多向演变的特性[10]O3.1肝源性肝干细胞主要包括卵圆细胞、小肝细胞、胎肝干细胞等。3.1.1卵圆细胞(hepaticovalcellHOC)HOC由Kinosita于1937年发现，位于小叶间胆管和He门ng管间。它是肝脏的干细胞，具备

6、多向分化潜能，体内外实验证实其可以分化为肝细胞、胆管细胞、胰腺及肠型上皮细胞。在胚胎发育过程中，肝脏干细胞以肝细胞的形式存在，而在成年哺乳动物的肝组织中则以HOC的形式存在，就其分化能力而言，肝HOC属于二级干细胞，即前体细胞。以后又进一步发现肝HOC有一些高度表达的表面标志物，如OV-6,C-kit,CD34,Thy-1,并可表达甲胎蛋白(AFP)及CK19等。这些均提示HOC可能为骨髓来源。但也有试验提示为肝源性，故对于HOC的起源问题并未达成共识[ll]oHOC的研究有着广泛的应用前景及临床意义，它的增

7、殖培养及定向分化为细胞移植及生物人工肝提供新的细胞来源，而且它具有有免疫原性低、易低温保存、一个供体可以提供给多个受体等优点，解决了细胞移植和器官移植供体不足、免疫排斥的问题。实验表明HOC移植能够改善肝功能，各种急性和亚急性肝脏疾病有望通过HOC移植进行治疗。利用其进行体外基因治疗，通过体外基因修饰HOC,再移植给有相应基因缺陷的肝脏，使其转变成正常功能的肝细胞，可以用于治疗一些代谢性疾病或遗传缺陷性肝病如肝豆状核变性等，通过对HOC增殖分化与迁移的研究，有助于阐明肝癌的发生与转移机制。虽然对于HOC的研究

8、已取得了很大的进展，但是尚有许多问题需要进一步探索：①HOC的分离和纯化及鉴别。目前还没有一种完全有效的纯化、鉴别HOC的方法，致使其作为肝细胞移植的细胞来源受到极大的限制。②HOC是如何实现定向诱导分化及调控机制，目前尚不清起，这方面的研究将为治疗肝病提供新的理论基础。③HOC与肝癌的关系仍处于初步研究阶段，还有许多问题需要进一步探索［12］o3.1.2小肝细胞(smallhepatocyte・l