间充质干细胞用于肝脏移植的研究进展

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1、广东医学２０１０年４月第３１卷第７期GuangdongMedicalJournalＡｐｒ．２０１０，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．７·９１６·综述·讲座倡间充质干细胞用于肝脏移植的研究进展饶龙华，李济宇上海交通大学医学院附属新华医院普外科（上海２０００９２）肝移植作为终末期肝病和急性肝脏衰竭的有效治疗方达ＭＣＨ－Ⅱ型分子、共刺激分子ＣＤ４０、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ８６法，已经得到广泛的认可，肝移植的开展也越来越普遍。由（Ｂ７－２），免疫原性很低，不会刺激机体产生免疫反应，可以［９］于肝移植后乃然需要应用适量的免疫抑制剂，移植学家们正逃避毒性Ｔ淋巴细胞（ＣＴＬ）和ＮＫ细胞的杀伤作用，将［１０］在努

2、力寻求一种可以在肝移植后停用或者减少免疫抑制剂ＭＳＣｓ输入体内之后不会被排斥。ＢＡＲＴＨＯＬＯＭＥＷ等发应用的方法。骨髓间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，现输注ＭＳＣｓ可以延长同种异基因狒狒皮肤移植的移植物ＭＳＣｓ）具有独特的免疫调节作用，而且在体内外均可以分化存活时间，有研究表明在心脏移植中也有类似的效果。在一为肝实质细胞，具有修复受损肝脏的作用，因而得到学者们项Ⅰ期临床试验中，从１５个正常人体内提取ＭＳＣｓ经体外培的关注。本文就ＭＳＣｓ在肝移植中对肝脏损伤修复作用和养扩增，然后经外周静脉输入自身体内，注射剂量分别为１×６６６－１诱导免疫耐受的作用做一综述。１０、１

3、０×１０、５０×１０·ｋｇ，结果发现无任何不良反应。ＬＥ［１１］１ＭＳＣｓ概述ＢＬＡＮＣ等报道了１例高危急性淋巴细胞白血病患者在干［１］细胞移植后发生ＧＶＨＤ，在各种常规免疫抑制剂治疗无效的１．１ＭＳＣｓ的来历ＭＳＣｓ首先被ＦＲＩＥＤＥＮＳＴＥＩＮ等证实６－１情况下，应用其半相合母亲来源的ＭＳＣｓ（２×１０·ｋｇ）后，为一群来自骨髓且具有再生和分化能力的细胞，可以在体外病情得到缓解，而且反复利用此法均有效。培养，形状似成纤维细胞，具有黏附贴壁的特性。ＭＳＣｓ表达２ＭＳＣｓ在肝脏移植中的研究ＣＤ２９、ＣＤ４４、ＣＤ５４、ＣＤ７１、ＣＤ９０、ＣＤ１０６、ＣＤ１０５、ＳＢ－１０、ＳＨ［４］－３、

4、ＳＨ－４等多种表面抗原标志，但是缺乏特异性的表面标２．１ＭＳＣｓ分化为肝实质细胞的证据ＬＡＮＧＥ等发现大记分子，主要利用其特殊的外形和贴壁现象以及多向分化能鼠ＭＳＣｓ在体外可以分化为肝实质细胞，分化后的肝实质细力与组织中的其他细胞分离。ＭＳＣｓ不属于造血干细胞，不胞有肝细胞基因特有产物的表达。ＡＳＣｓ在肝细胞生长因子表达造血干细胞的标记性分子ＣＤ３４、ＣＤ４５和ＣＤ１４，而表达（ＨＧＦ）和成纤维细胞因子１和４的作用下，可以分化为肝实［２］［１２］造血干细胞不表达的ＣＤ５４分子。近期研究发现ＭＳＣｓ可质细胞，这些分化来的细胞具有合成尿素和储存糖原的［１３］以来自骨髓，也可以来自脂肪组织，以及

5、胎儿肝脏、血、骨髓、功能，存在肝实质细胞特异性的ｍＲＮＡ。ＣＨＯ等也证明肺脏、脐带血等。尤其是发现ＭＳＣｓ可以来源于成人脂肪组小鼠ＭＳＣｓ在受损肝实质细胞的诱导下，可以分化为肝实质织，即脂肪来源的间充质干细胞（ａｄｉｐｏｓｅｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＡＳＣｓ），细胞，并表达肝细胞基因表达的特有产物甲胎蛋白、ＣＫ１９和为获得ＭＳＣｓ提供了简便、快速、可行的途径，且ＡＳＣｓ和清蛋白等。［３］［１３］ＭＳＣｓ具有相似的特性。体内外实验均证实，ＭＳＣｓ可以最２．２ＭＳＣｓ输入受者体内的分布情况ＣＨＯ等利用来源终分化为脂肪细胞、成骨细胞、血管内皮细胞、肌腱细胞、神于绿色荧光转基因小鼠的ＭＳＣｓ，经尾静脉输

6、入被四氯化碳［４］经胶质细胞、心肌细胞和肝实质细胞等。（ＣＣｌ４）损伤肝脏的同种异基因的小鼠体内，观察ＭＳＣｓ在小１．２ＭＳＣｓ的免疫调节作用目前研究显示，ＭＳＣｓ发挥免鼠体内的分布情况，结果发现ＭＳＣｓ被直接招募到受损的肝［５］疫抑制作用主要是通过抑制Ｔ细胞的增殖。ＮＩＣＯＬＡ等脏，而其他组织器官几乎没有分布。利用上述的ＭＳＣｓ，输入首先报道了ＭＳＣｓ在体外可以抑制有丝分裂原刺激的Ｔ细正常的小鼠体内，则ＭＳＣｓ在肝脏、肺、脾、心脏、骨髓等处的［１４］胞增殖，ＭＳＣｓ在与Ｔ细胞的混合培养（ＭＬＣ）中还可以抑制分布没有明显的差异。ＨＯＮＧ等也发现小鼠输注的异体抗原或特异性抗原刺激的Ｔ细胞增殖

7、，ＩＮＦ－γ能增强ＭＳＣｓ倾向于向受损的组织器官迁移，在肝脏受损的情况下，［６］ＭＳＣｓ对Ｔ细胞增殖的抑制作用。体外ＭＳＣｓ在ＭＬＣ中对ＭＳＣｓ归巢到受损肝脏的时间提早，量也加大。Ｔ细胞增殖的作用呈剂量依赖性，ＭＳＣｓ剂量越高抑制作用２．３ＭＳＣｓ在肝移植中的作用多项研究均显示，ＭＳＣｓ对［７］越明显，而小剂量的ＭＳＣｓ反而增加Ｔ细胞的增殖。在小移植肝具有保护作用，不管ＭＳＣｓ来自受体、供体或者无相［８］鼠模型中，输注Ｍ