间充质干细胞用于治疗移植物抗宿主病的研究进展_郭娟

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1、·352·JDiagnConceptsPract2009,Vol.8,No.3·综述·间充质干细胞用于治疗移植物抗宿主病的研究进展郭娟1,213，常春康，范骅华（1.上海市第六人民医院血液科，上海200233；2.苏州大学医学院临床医学系，江苏苏州215123；3.上海市血液中心血液工程研究室，上海200041）关键词：移植物抗宿主病；间充质干细胞；治疗中图分类号：R392.4文献标识码：C文章编号：1671-2870（2009）03-0352-05同种异体造血干细胞移植(allogeneichemat

2、opoieticstem分泌集落刺激因子和细胞因子，促进GVHD动物模型中移celltransplantation,alloHSCT)是治疗血液系统恶性疾病及一植物的植活[6]。已有实验证明，MSCs具有免疫抑制作用，能些代谢性疾病和自身免疫性疾病的重要手段。然而，移植物抗抑制各种免疫细胞的功能。MSCs的免疫调节特性引起了人宿主病(GVHD)仍是接受alloHSCT治疗的患者最易发生、最们极大的兴趣，吸引人们将其作为一种新的治疗GVHD方为严重的并发症。即使是人类白细胞抗原（HLA）相合的同胞法进行研

3、究。根据动物实验结果，其可能很快就被应用于临作为造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation,床治疗中。体外培养的MSCs通过静脉注射输入人体内，既HSCT）的供体，移植后受体发生急性和慢性GVHD的概率能促进造血干细胞（HSC）的植活，又能降低患者严重GVHD仍很高，分别为35%和50%[1,2]。尽管类固醇药物和其他一些的发生率[7]。MSCs避免和减弱宿主免疫应答的具体作用机免疫抑制药物治疗急性GVHD在一定程度上有效，但却增制已成为目前医学研究的一大重

4、点。本文将重点阐述关于加了患者发生感染的危险。且到目前为止，仍没有找到治疗MSCs抑制GVHD发生的免疫调节机制，并总结其在动物体抗类固醇药物的重症急性GVHD的有效方法。曾经有医师内实验及临床应用中的研究进展。尝试使用一些药物和抗体对其进行治疗，但效果均不佳[3,4]。除去供者骨髓中的T淋巴细胞已被证实能降低受体急性MSCs抑制GVHD发生的机制GVHD的发生率，但令人遗憾的是，这样也会使患者的疾病复发率升高，并易导致移植失败[2]。MSCs抑制GVHD发生的机制与其抑制T细胞的增殖骨髓中除了造血干细

5、胞（hematopoieticstemcells,HSCs）及功能、抑制树突状细胞（DC）的增殖及功能等相关，其具外，还有一种干细胞———间充质干细胞(mesenchymalstem体免疫抑制作用机制见图1[8]。cells，MSCs)，其能分化成为多种细胞[5]，包括成骨细胞、成软一、MSCs对T细胞的增殖和功能的影响骨细胞、成肌细胞及神经元。MSCs能固定或在受到刺激后GVHD的发生主要由T细胞引起。有证据表明，移植物诊断学理论与实践2009年第8卷第3期·353·在敲除T细胞后能避免GVHD的发生

6、。MSCs不仅能通过影同时该研究证明PGE2也能发挥重要作用。有趣的是，Nauta响树突状细胞（DC）的成熟，从而达到抑制T细胞的免疫应还发现MSCs的免疫抑制作用只发生在transwell试验中，而答，且能直接影响T细胞增殖，使其不能发挥免疫效应[9]。已在仅有MSCs的培养液上清中则未发生，提示尽管可溶性分有研究证实，MSCs的存在可使细胞周期调节蛋白D2下调，子发挥很重要的作用，但MSCs与单核细胞间的细胞接触似从而导致T细胞增殖周期停滞在G期。Krampera等[10]证实，乎在免疫抑制中也起着

7、关键作用。1MSCs能下调初始的及记忆性的抗原特异性T细胞对同种四、MSCs影响T细胞、DC及其自身的迁移异基因抗原的免疫应答。初始T细胞对抗原发生免疫应答许多临床实验发现，急性GVHD的发生需要效应细胞反应依靠主要组织相容性复合体（MHC）分子与抗原肽的复的迁移，特别是来源于次级淋巴器官的T淋巴细胞向靶器合物、T细胞受体（TCR）作为第一信号，同时需要CD28、B7、官的迁移，如肝脏、小肠、皮肤、肺及骨髓[19]。Li等[20]发现，向细胞间黏附分子1（ICAM-1）、细胞间黏附分子2（ICAM-2）

8、等小鼠体内注入MSCs会提高T细胞在次级淋巴器官的数量。共刺激分子的作用作为第二信号。MSCs因缺乏CD40、CD80CD62L和CCR7的表达是淋巴细胞向次级淋巴器官迁移的（B7-1）、CD86(B7-2)等共刺激分子，而使T细胞无法对抗原前提条件。体外实验证实，MSCs存在的情况下，T细胞在产生免疫应答[10]。MSCs对记忆性T细胞的抑制功能，主要表混合淋巴细胞反应（MLR）中倾向于表达原始细胞样表型现为其能抑制由同种异体抗原、有丝分