cox-2和vegf在淋巴瘤中的表达及意义

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1、C0X-2和VEGF在淋巴瘤中的表达及意义周静薛晓冬郭春阳(佳木斯市中心医院病理科黑龙江佳木斯154002)【中图分类号】R733【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2010)25-0147-02【关键词】环氧合酶・2血管内皮生长因子淋巴瘤血管生成肿瘤的发生是一个多基因、多阶段的复杂病理演变过程，在这个过程中，表现为多种基因分段、协同和累积作用。多项研究表明，环氧合酶-2(cycloox-ygenase-2,COX-2)和血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)异常表达与多种肿瘤的发牛、发展有关，可作为反映细胞增殖活性的重要指标

2、，在人类许多良性癌前病变和恶性肿瘤中均有高表达。淋巴瘤是最常见的恶性肿瘤之一，近年来对COX-2和VEGF在淋巴瘤中表达的研究取得了很大进展,现综述如下。1COX和VEGF促进肿瘤血管形成研究表明,几乎所有实体瘤的牛长和转移均依赖于肿瘤血管牛成。新牛的肿瘤血管不仅是癌细胞增殖、复发所必须的内部条件，还是癌细胞浸润和血行转移的第一路径。1.1COX-2在肿瘤血管形成中的机制①COX・2诱导VEGF和碱性成纤维母细胞牛成因子(bFGF)等促血管牛成因子的表达，从而促进肿瘤血管的牛成。②VEGF表达上调可促进COX・2表达，从而形成一个正反馈网络，协同刺激肿瘤血管生成。③通过基质金属蛋白酶促进肿瘤

3、血管牛成。④纤维细胞、单核巨噬细胞、肿瘤细胞等产牛VEGF表达。⑤肿瘤组织通过产生PGE2、PGF2及TXA2等促进血管牛成。⑥COX・2还可通过抑制内凋亡等方式促进血管生成。⑦COX・2与一氧化氮合酶(NOS)。诱导型一氧化氮合酶(iNOS)是NOS的一种亚型，可由炎症、乏氧等刺激因素作用而诱导产牛，其主要作用是催化L■精氨酸牛成NO参与机体的病理生理过程。1.1VEGF在肿瘤血管形成中的机制①肿瘤细胞将VEGF以旁分泌方式特异地作用于内皮细胞特异受体，促进钙离子快速内流进入血管内皮细胞，诱发1,4,5■三磷酸肌醇(IP3)增加,直接刺激内皮细胞分化增殖和迁移，促进血管构建及生成。②诱导血

4、管上窗孔和囊状空泡的形成，增加血管通透性,促使血浆蛋白外渗,为肿瘤的浸润、转移创造条件。③诱导内皮细胞表达和分泌多种蛋白酶,对降解血管基底膜和细胞外基质(ECM)具有重要的意义。④通过诱导Bcl・2、sur-vivin等抗凋亡分子的表达，抑制内皮细胞的凋亡，促进血管的生成。⑤诱导内皮细胞生成和释放bF・GF,显著增强包括bFGF等的多个因子的促血管生成效应;诱导内皮细胞表达整合素J、α、β、γ・3及其配体，介导内皮细胞迁移和浸润。1.2C0X-2通过上调VEGF表达而促进肿瘤血管形成C0X-2可诱导肿瘤细胞、单核巨噬细胞等产生VEGF。免疫组织化学和原位杂交

5、技术显示,VEGF主要分布于巨噬细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞。肿瘤细胞自身亦可产生前列腺素和VEGF;因而,VEGF的来源包括肿瘤细胞、巨噬细胞、肿瘤浸润的成纤维细胞及内皮细胞自身，其中成纤维细胞是肿瘤中VEGF的重要来源。在胃癌的研究中发现C0X-2的上调VEGF的途径可能有两条:①PGE2明显上调VEGFmRNA水平和蛋白水平的表达，并且增强了表皮生长因子受体和细胞外信号调节激酶・2的激活,提示在胃癌中通过EGFR-MAPK信号转导途径的反式激活”PGE2上调表达VEGF；②COX-2/PGE2/HIF-lalpha/VEGF途径来促进肿瘤血管形成的。这些研究提示C0X・2的过表达和

6、VEGF的过表达相关，在肿瘤的血管生成扮演重要的角色，推测C0X-2通过上调VEGF的表达，刺激肿瘤血管生成。2C0X-2与VEGF在淋巴瘤中的表达2.1C0X-2在淋巴瘤中的表达C0X-2是花生四烯酸代谢过程中的一个关键酶，在正常组织中呈阴性或弱阳性表达，但在细胞受到各种诱癌物刺激后其表达增加，并IIC0X-2的过表达可以促进肿瘤的发生和发展/吏它成为近年来研究的热点。Wun等用免疫印迹方法观察C0X-2在B细胞淋巴瘤细胞系和初始B细胞中的表达，结果表明C0X-2在所有B淋巴瘤细胞系的表达水平是初始B细胞的2.2-43倍,并且在BJAB、BL41和Raji细胞系中发现C0X-2磷酸化增加，

7、用C0X-2选择性抑制剂塞来考昔处理这些淋巴瘤细胞系后导致细胞增殖减少和凋亡增加，其效应呈剂量依赖性，这些发现表明C0X-2的表达和活化与B细胞淋巴瘤的形成有关。Li等用免疫组织化学方法观察C0X-2在胃MALT淋巴瘤中的表达，并与附近正常胃黏膜中C0X-2的表达进行比较,发现胃MALT淋巴瘤C0X-2的表达上调。Cho-Vega等研究表明与淋巴瘤的发生和发展有关,Mcll-l的表达与B-NHL的病理组织学等