多药耐药乳腺癌的形成机制研究新进展

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1、多药耐药乳腺癌的形成机制研究新进展徐世英李荣邓小利(泸州市人民医院药剂科四川泸州646000)【摘要】乳腺恶性肿瘤对化疗药物产牛耐药性是困扰乳腺癌治疗的难题，影响了化疗的效果，故硏究清楚化疗药物多药耐药的产牛机制，从而采取相应措施逆转多药耐药的现状己经迫在眉睫。木文就国内外最新进展作以下综述。【关键词】乳腺癌多药耐药化疗分子机制【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号］2095-1752(2012)07-0348-02据统计，全世界每年有一百多万女性发生乳腺癌，其中近一半患者死亡,并見发病率逐年递增。肿瘤细胞在药物诱导下，对结构和功能不相关的药物耐药,即

2、多药耐药(MDR)现象。1ATP结合盒膜转运蛋白家族与MDRMDR包扌舌几种转运蛋白：P■糖蛋白(P-gp)＞多药耐药相关蛋白(MRP1〜刀和乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2),这些蛋白均属于ATP结合盒(ABC)膜转运蛋白超家族，作为药物排出泵，可以导致胞内的细胞毒药物浓度降低，使肿瘤细胞对多种抗肿瘤药物产牛耐药。1.1P-gp的高表达与多药耐药的机制自从1976年Juliano等在耐药的中国仓鼠卵巢癌细胞中发现P-gp以来，人们对P-gp的研究越来越深入。P-gp由人类MDR基因家族中与耐药有关的MDR1基因编码，在MDR细胞株中高表达⑴，P-gp能将细

3、胞内的化疗药物泵出胞外，降低细胞内的有效药物浓度而产牛耐药。研究显示，几乎所有的人类乳腺癌肿瘤细胞均有不同程度的MDR/P-gp的表达，那些对化疗不敏感或疗效差的肿瘤往往有较高的P-gp基因表达［2］。在P・gp表达于将近40%的乳腺癌患者身上，经受过化疗的患者P-gp的表达是未经过化疗患者的1.8倍［3］,因此，P-gp高表达和耐药有很大的关系。1.2乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)机制1998年，美国学者报道了从人胎盘组织和耐米托蔥醍的人结肠癌细胞S1-M1-80中克隆出BCRP基因，为乳腺癌耐药细胞系中一种新的肿瘤耐药相关蛋白，因而BCRP又分别被称

4、为ABCP(PlacentaspecificATP-bindingcassettetransporter)和MXR(Mitoxantroneresistancetransporter)-MRPoBRCP可能是肿瘤干细胞的标志物，可以保护低氧状态下的细胞。最新研究发现，通过反转录酶的链式反应，MRP1表达于所有乳腺癌患者身上以及近一半的正常乳腺组织中⑷；使用Southern和Northern印迹方法发现，BCRP可在人多数实体瘤细胞膜表面表达，口肿瘤血管的表达强度比同一切片的肿瘤细胞要高［5］。2多种酶介导的MDR机制2.1细胞色素P450酶与MDR细胞色索P45

5、0酶(cytochromeSP450,CYP450)是人体中重要的代谢酶类之一，具有高频率的遗传变异性，其中的3个基因家族CYP1〜3与肿瘤药物代谢密切相关⑹。人体内谷胱甘肽转移酶(GSTs)与亲脂性细胞毒性药物结合，增加其水溶性，促进药物外排，从而降低药物对肿瘤细胞的作用，尤以GSTs-100分布最广泛、含量最丰富，因此调节其活性可以影响这些药物的耐药性⑻。抗肿瘤药物通过MAPK激酶通道，特别是C・Jun氨基末端激酶(C・JunN-terminalkinase,JNK)和P38［9］诱导肿瘤细胞凋亡，GST直接与JNK相连接而产生应激反应和细胞凋亡。2.2DN

6、A拓扑异构酶ll(Topoll)在真核细胞中，DNA拓扑异构酶ll(TopoII)在DNA复制、转录、有丝分裂、染色体分离、修复中起关键作用。研究表明,Topo-ll介导的MDR表现为耐药细胞酶转录水平和活性降低，而且一些酶学特征也有所改变,Topo-ll可重新链接DNA链，使药物・酶-DNA复合物形成减少，药物失去效靶；同时;Topo-ll参与特殊耐药基因的调控，合成具有特殊排泵功能的膜蛋白，将药物泵出胞外，从而产生耐药［10］O2.3FAK机制有报道，在耐药卵巢癌细胞中，粘着斑激酶(FAK)被RNA干扰技术沉默后，多西紫杉醇诱导的细胞凋亡加速。经RNA抑制F

7、AK的活性后’耐药肿瘤细胞对化疗药的敏感性增加［11］,说明FAK与肿瘤细胞MDR有关,但其确切机制有待证实。2.4蛋白激酶C(PKC)是一族至少包括12种不同亚型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它们的不同功能主要表现在细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤发生、血管发生和耐药性等方面。研究表明，白屈菜红碱可以逆转人乳腺癌细胞的多药耐药性，蛋白激酶C(PKC)通过参与蛋白的磷酸化，调节P・gp磷酸化程序，下调MDRI基因转录水平，降低其表达产物P・gp的水平［12］。3LRP介导的MDR自从1993年Scheper等［13］发现肺耐药相关蛋白(LRP)LRP引起MDR的机制以来，

8、Herlevsen等［1