含有哌啶环的生物活性分子的研究

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1、摘要不论是天然的还是非天然的哌啶衍生物均可表现出诸如抗肿瘤、抗炎、抗焦虑、抗癫痫等多种多样的生物活性。哌啶是正常存在于哺乳动物脑内的一个成分，具有较强的中枢神经系统活性，而哌啶．3．甲酸则显示了较好的GABA转运蛋白抑制活性。GABA转运蛋白特异性抑制剂(GAT-1)目前已成为筛选抗癫痫药物的主要靶点。除癫痫外，GABA转运蛋白在机体内有着多方面的生理功能，用GAT-1这一靶点来筛选它的特异性抑制剂，从而提高GABA在突触间隙的浓度，增强GABA能神经元功能，从而有望将此类抑制剂开发成相关疾病的治疗药物，例如抗癫痫、抗惊厥、镇

2、痛等。国外研究发现的哌啶类衍生物具有很好的GAT-1抑制作用，而国内对此类GABA转运蛋白抑制剂的研究甚少，故本文将GAT-1作为研究神经系统疾病的生物靶分子，以目前唯一一个在临床使用的特异性的GAT-1抑制齐

3、卜—-Tiagabine和研究GAT-l抑制作用的商业性药理工具药NNC．711为先导化合物，设计合成一系列非天然的含哌啶环结构的化舍物：本文用硫原子来代替Tiagabine结构中的1，1一二芳基乙烯基侧链中的碳原子来合成一系列有机硫醚化合物，以及将硫醚进一步转化成亚砜化合物，设计合成一类含硫的全新的化合物，并研究它们

4、体外GAT-1抑制活性，进一步探索GAT-1抑制剂的构效关系；本文以具有一定中枢活性Reticuline作为一个天然的含有哌啶环结构的先导化合物，设计合成一系列天然异喹啉化合物及其衍生物，并利用中国科学院上海生化与细胞生物学研究所所建立的GABA转运蛋白(GAT-1)永久表达系(CHO细胞)为基础的高通量筛选技术平台，完成本文所合成化合物的体外GAT-1抑制活性筛选，从而为寻找具有调节中枢神经递质作用的治疗药物的先导化合物打下良好基础。本文共合成化合物166个，其中新化合物112个；共合成目标化合物53个，其中新化合物42个。

5、本文共对78个化合物进行体外GABA转运蛋白(GAT-I)抑制活性筛选，其中包括53个目标化合物及25个前体化合物，并且取得了较好的实验结果。已测试的化合物中IC50值达到10。7M的有8个，其中Tiagabine衍生物有13a、13b、1Sa，NNC-711衍生物20a、20b、20e及NNC-711，含哌啶环的有机硫化合物26a(还有几个化合物没拿到测试结果)，这为今后的合成设计与活性筛选工作打下了很好的基础。已测试的化合物中IC50值达到10’6M的有9个，其中Tiagabine衍生物13e一13e．15b．,1Sd、1

6、6b、16e，NNC-711衍生物20f，含哌啶环的有机硫化合物26b，这也充分说明了本文所设计合成化合物的合理性，为继续进行构效关系的研究打下了良好的基础。根据文献报道的～些异喹啉生物碱衍生物和其氮氧化物在体外抗肿瘤细胞实验中，对肿瘤细胞显示较好的细胞毒活性，本文利用多模型筛选药物的原则，对所合成的1．苄基四氢异喹啉生物碱衍生物进行初步的体外抗肿瘤活性测定。结果发现所合成的1．苄基四氢异喹啉生物碱衍生物d／-49a、48a、s-49b、dl-49b、48b、49e、51a、51b在P．388小鼠白血病体外抗肿瘤模型中对肿瘤细

7、胞有一定的抑制作用，有进一步研究的价值。本文在化学合成方法上对Tiagabine的合成及光学活性的1．苄基四氢异喹啉生物碱衍生物的合成进行了探索研究。本文通过Wittig反应设计了两条合成Tiagabine的新路线，其中由改良的Wittig试剂8通过Wittig反应来制备合成Tiagabine所需的关键中间体7a，进而以40％的总收率合成了Tiagabine是更为优越的新方法。该方法避免了文献报道方法中所要使用的对空气敏感且价格昂贵的有机金属试剂，使其在规模化生产上能得到更好的应用。本文由实验室制各的(R)或(s)一BINAP

8、．RuCl2．(DMF)n络合物来催化氢化含烯酰胺结构的异喹啉化舍物，以90％的产率和95％的P．e．顺利获得不对称催化氢化产物，再通过系列转化得到(s)．ⅣI乙酰基去甲瑞枯灵36b。本文将过渡金属络合物催化不对称氢化反应扩展应用到本文目标分子合成上的新探索并获得成功，其结果为今后开展这方面的工作打下了良好的基础。关键词：哌啶，哌啶-3．甲酸，1．苄基四氢异喹啉，生物碱，GABA转运蛋白，GAT-I，抗癫痫，Wittig反应，不对称催化氢化反应AbstractNomatternaturalorsyntheticpiperidi

9、nederivativesexhibitanextensiverangeofbiologicalactivitiessuchasanti-tumor,anti—inflammatory,anxiolytics，anti—epileptics．Piperidineisanorm