生命节律的分子机制

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1、生命节律的分子机制2017年10月2日下午5时30分，2017年诺贝尔生理学或医学奖成果，颁发给了三个美国科学家——杰弗里•霍尔（JeffreyC.Hall），迈克尔•罗斯巴什（MichaelRosbash）和迈克尔•杨（MichaelW.Young）。他们发现了地球生命节律的分子机制，解释了生命包括人类的内部“生物钟”究竟如何工作，以预测和适应正常的生物节奏，使之与地球律动（每24小时一个周期的昼夜节律）保持同步。今年的诺贝尔奖获得者使用果蝇作为示范生物，分离出一个控制日常生物节律的基因。他们的研究表明

2、，该基因编码一种在夜间集聚在细胞中的蛋白质，然后在白天降解。随后，他们发现了这种机制的其他蛋白质组分，揭示了细胞内自我保持的生物钟的控制机制。我们现在认识到，生物钟在包括人类在内的多细胞生物中，以相同的机制起作用。内在生物钟的精巧，使我们的节律适应不同的阶段。生物钟调节着关键的喂养行为、激素水平、睡眠、体温和新陈代谢等功能。当我们的外部环境与内部生物钟之间存在暂时的不匹配时，比如当我们穿越几个时区遇到“时差”时就会发生“状况”。还有迹象表明，我们的生活方式与体内生物钟所规定的节奏之间的偏差，与多种慢性疾病

3、的风险提高有关。我们体内有“生物钟”大多数生物体能够预见并适应日常环境的变化。18世纪，天文学家让•雅克•德奥图斯•德马兰（JeanJacquesd'OrtousdeMairan）研究了含羞草，发现在白天，叶子向太阳开放，黄昏时则关闭。他想知道，如果植物处于不断的黑暗中会发生什么。他发现在仅在日常阳光下，叶子继续遵循了正常的日常振荡。植物似乎有自己的生物钟。图1：含羞草植物的内部生物钟。其他研究人员发现，不仅植物，动物和人类也都有生物钟。这种经常性的适应能力被称为“昼夜节律”。然而，我们内部生物钟如何工作

4、仍然是一个谜。找出“周期基因”20世纪70年代，科研人员开始考虑，是否有可能确定果蝇昼夜节律的基因？图2A：“周期基因”反馈调控简化说明。当“周期基因”活跃时，生成周期mRNA，将mRNA转运到细胞质中，并作为产生PER蛋白的模板。PER蛋白聚集在细胞核中，其基因活性被阻断。这引起了昼夜节律基础的抑制反馈机制。赛摩尔•本泽尔（SeymourBenzer）和他的学生证明了未知基因中的突变，能扰乱苍蝇的昼夜节律时钟，并将之命名为“周期基因”，但这种基因究竟如何影响了昼夜节律？今年的诺奖得主通过果蝇了解了这种“

5、周期基因”的实际运作。1984年，布兰迪斯大学的杰弗里•霍尔和迈尔克•罗斯巴什，与洛克菲勒大学的迈克尔•杨密切合作，成功地分离出了“周期基因”。前两人接着发现了晚上被编码的PER蛋白质在白天会被降解。因此，与昼夜节律同步的PER蛋白水平在24小时周期内出现震荡。“生物钟”自调节机制下一个关键目标是了解如何产生和维持了昼夜节律的震荡。杰弗里•霍尔和迈尔克•罗斯巴什假设PER蛋白阻断了“周期基因”的活性，并认为通过抑制反馈回路，PER蛋白可以阻止其自身的合成，从而已连续的循环节律调节自身的蛋白水平。这个模型是

6、诱人的，但几块“拼图”失踪了。为了阻止“周期基因”的活性，细胞质中产生的PER蛋白必须到达遗传物质所在的细胞核。二人工作已经表明，PER蛋白在晚上建立在细胞核中，但到底怎么到达的仍不得而知。1994年，迈克尔•杨发现了第二个“周期基因”，它编码正常昼夜节律所需的TIM蛋白。他的工作表明，当TIM结合PER时，两种蛋白质进入细胞核，在那里阻断“周期基因”的活动以封闭抑制反馈环.图2B：昼夜节律钟分子成分的简化说明。这种抑制反馈机制解释了细胞蛋白水平如何出现震荡，但是问题依然存在。是什么在控制震荡的频率？迈克

7、尔•杨又确认了另一个基因，可以双倍编码DBT蛋白，延缓了PER蛋白的积累。这就提供了对调整震荡频率以匹配24小时周期的理解方向。获奖者的范式转变重大发现为生物钟建立了重要的机制，接下来的几年中，科学家阐明了机制的其他分子成分，解释了其稳定性和功能。例如，今年的获奖者确定了激活“周期基因”所需的其他蛋白质，以及光可以与生物钟同步的机制。保持人类生理的节奏生物钟涉及复杂的生理学。我们现在知道，包括人类在内的所有细胞生物体，都是用类似的机制来控制昼夜节律。我们大部分基因也都收到生物钟的调节。因此，精心校准的昼夜

8、节律将我们的生理调整到一天的不同阶段。图3：昼夜节律钟。有利于调节睡眠模式、喂养行为、激素释放、血压和体温等。由于三维获奖者的创新发现，昼夜节律生物学发展成为一个庞大而高度活跃的研究领域，对我们的健康和生命有着重大影响。