cd33hladr髓源抑制性细胞在肾癌患者外周血中表达及临床意义

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1、硕士学位论文illllllll}illlllllllllllllllllllllllllllllllllY2406392CD33+HLA．DR-髓源抑制性细胞在肾癌患者外周血中的表达及临床意义硕士研究生：奉松青指导教师：刘春晓摘要研究背景肾细胞癌(renalcellcarcinoma，RCC)是威胁人类健康的常见肿瘤之一，据统计近年来以2．5％的年均增长率稳步递增，RCC约占成人全身恶性肿瘤的3％，是泌尿系统最致命的癌症，最终致死率超过40％，而这--LL例在-自；JY0腺癌和膀胱癌中仅约20％。约20％～30％的患者将出现转移，临床局限性肾癌行肾切除术后约20％～40％会发生转移。近年来

2、由于超声等影像检查的应用，肾癌早期诊断率上升，可能提高肾癌患者的预后。肾癌的发生率在过去50年中持续增长，年均死亡率上升至36．5％。过去20年在肾细胞癌患者诊断、分期和治疗的显著进步，提高了患者的生存率，改变了肾细胞癌的自然病程。尽管在转移性肾癌患者生物治疗和免疫治疗有效率仍然只有15,-、一,25％。近来在肾癌发病机制、肿瘤行为和分子生物学方面的研究为早期诊断肾癌、更好地预测肿瘤预后以及提高肾癌细胞患者的生存率提供了可能。大量的基因、细胞遗传学、免疫组织化学的分析和／或蛋白质组学方法，生物标记，让临床医生早期发现肾癌，为患者疾病的结果提供预后信息，不过至今在肾细胞方面仍未发现特别有效的

3、治疗方法。肾癌的早期发现和诊断困难，延误诊断主要是因为其缺乏典型的临床表现，和泌尿系统其他肿瘤相比，肾细胞癌发生转移的可能性更大，转移性肾癌是I陆床治疗的一大挑战，因为其对放射治疗和化学治疗均不敏感。近年来新的络氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和索拉非尼已用于临床，初步取得了令人满意的效果，T摘要实验证明其抗肿瘤的机制之一是与肿瘤患者体内的髓源抑制性细胞(myeloidderivedsuppressorcells，MDSCs)有关，其能单独降低或是联合其他药物降低患者体内MDSCs的水平，从而改善患者的免疫抑制。有不少研究报道了一群抑制性的细胞群体一MDSCs，在动物模型、肿瘤患者的外周血、淋巴器官

4、、骨髓和肿瘤部位都发现了其存在，在小鼠，MDSCs公认的表型为G卜1+CDllb+，根据其与G卜1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗体结合特异性不同分为两个亚群：单核细胞样的MDSCs亚群CDllb+Ly6G2。Ly6Cm曲(Gr-110w)(即Mo---MDSCs)，和粒细胞样的MDSCqli_群CDllb+Ly’6G+Ly6Cbw(Gr-1high)(最IJPMN--MDSCs)。在人类，MDSCs上无公认的表型，通常认为其可分为CDl4+单核系MDSCs或CDl5+粒系MDSCs，同样表达共同的髓系标志CDllb和CD33但是缺乏HLADR和其他成熟的淋巴细胞表面标记CD3／C

5、Dl9／CD56。人类不同类型的肿瘤可能诱导不同的MDSCs亚型，新近报道，在非小细胞肺癌患者中存在表型标记为CDllb+CD14．CDl5+HLADR．的粒系MDSCs。单核系CDl4+CDllb+HLADR．／lowMDSCs被发现存在在恶性黑色素瘤、肝细胞癌和卵巢癌，提示不同的肿瘤患者中，其MDSCs的表型可能不同。这群细胞曾经被称为自然抑制细胞、未成熟髓细胞(IMC)、髓系抑制细胞(MSC)，虽然这种命名反应了他的生物学功能，但是易和间充质干细胞(MSC)混淆，不利于研究，于是2007年该领域的学者建议将其命名为MDSCs。在恶性肿瘤的发生和发展过程中，MDSCs被认为是一个关键的

6、免疫抑制细胞，其免疫抑制能力已经在多种恶性肿瘤中报道，如头颈部肿瘤、前列腺癌、乳腺癌等。且有证据表面其在外周血中的水平与疾病的进展程度和肿瘤分期有关，其通过抑制肿瘤的免疫促进肿瘤的生长。还有研究证明MDSCs能促进血管的生成和肿瘤的转移。此外，除了肿瘤，感染、创伤、自身免疫性疾病等病理状态下MDSCs的水平会升高。在有关于MDSCs和肿瘤的相关研究中，Gabitass，R．F等证明外周血MDSCs在胰腺癌(46例)、食道癌(60例)和胃癌(25例)是显著升高的，硕士学位论文且与临床分期有关。MDSCs增加的比例和死亡增加的风险相关，在多变量分析中，MDSCs的水平是一个独立的预后因素，MD

7、SCs的比例每增加一个单位，死亡风险将增加22％，(HR1．22，95％可信区间1．06-1．41)。研究目的尽管在动物模型中有一些研究MDSCs的表型和功能，但是关于MDSCs在人类肿瘤中的作用研究还偏少，且主要涉及基础性研究，与临床相关的研究更少，本研究与临床联系较为紧密。根据以往资料我们选择CD33+HLA—DR．作为MDSCs的表型，对比其在肾癌患者和健康志愿者外周血单个核细胞中的水平变化，探讨其与肾癌的临床分期