tlr4及相关炎症因子在糖尿病肾病肾小管上皮细胞的表达及其临床意义

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1、天津医科大学硕士学位论文月IJ吾研究现状、成果糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病重要的慢性并发症，是引起终末肾衰竭的主要原因之一。目前对其引发肾损伤发生、发展的机制尚不明确，治疗主要是控制血糖和血压，虽然可以延缓DN的发展，但并不能阻止其进展到终末期肾衰竭。新观点认为免疫和炎症反应的激活在糖尿病病理改变过程中是重要的相关因素。我科前期研究证明DN患者的肾活检标本中存在明显的小管炎症因子表达水平上升，证实了DN确实存在局部的炎症反应，但是目前关于炎症在DN早期发生中的作用和对病情进展的影响，以及DN炎症反应产生的机制尚没

2、有统一的意见。随着近年对Toll受体(tolllikereceptols，TLRs)的研究深入，人们对免疫系统有了新的认识，许多疾病的免疫机制研究有了新的进展，为DN的研究提供了新的方向。Toll受体的研究首先是从果蝇开始的，其广泛分布于各种组织，在识别感染后，通过外源性配体启动炎症反应，介导天然免疫和获得性免疫，亦在非感染性炎症疾病中有着重要的作用。在TLR4是TLRs家族中的一员，主要参与Gram阴性细菌的免疫过程，其组织分布广泛，表达在正常肾脏中，在抗感染中主要识别内毒素．脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)。TLR4还可以识

3、别内源性配体，在非感染疾病中发挥重要的作用，越来越多的证据证明了TLR4在一些非感染性炎症疾病(如：动脉粥样硬化、炎性肠病等)中的重要作用。TLR4介导LPS胞内信号传递涉及不同通路，但最终都要激活核因子-r．B(nuclearfactorkappaB，NF．r,B)或丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkina$e，MAPK)。NF．1出是诱导前炎症因子表达的中枢调节器，TLR的信号级联放大作用使NF．r．B由胞浆转移到细胞核内活化，与DNA分子上炎症反应调节基因中启动子区域的NF．1cB结合位点相结合，启动细胞因子

4、【如白细胞介素．1(intedeukin．1．IL．1)、IL．6、IL．8、IL．12、TNF．a、巨噬细胞炎症蛋白(macrophageinflammatoryprotein。MIP)、血管细胞粘附分子．1(vascularcelladhesionmolecule．1．VC砧讧．1)、ELAM．1以及组织因子、粘附分子及诱导型一氧化氮合成酶等】基因的转录、翻译，最终导致炎症因子大量释放。近年来关于MAPK和NF．1出的实验表明它们不仅是调节炎症反应的核心因天津医科大学硕士学位论文子，而且是调节胰岛素反应和糖代谢的核心因子，是引发糖尿病并发症的重要

5、因素，既然TLR4可以激活MAPK和NF．心【12．1，我们推测其在DN中可能发挥了重要的作用。研究目的、方法我们将在本文探讨炎症对DN进展的作用，TLR4与炎症的关系。目前关于TLRs与DIN的直接研究较少，对二者关系的认识主要来源于对糖尿病本身及糖尿病其它并发症方面的研究。国内外对于DN中肾小管炎症反应的研究多为动物实验，只有国外少数研究机构进行过小样本的临床研究，且多是从尿液样本对炎症因子标志物进行测量。本研究均采用经肾穿刺病理活检确诊的DN患者为研究对象，并设立对照组，应用免疫组化双重染色技术，能够较直观的研究TLR4和肾小管炎症因子的表达，

6、及两者与DN进展之间的关系。本研究主要目的在于：通过研究DN患者肾小管的病理变化，TLR4、NF．心、MCP-1及OPN的表达改变及其与尿蛋白、肾功能等的关系，探讨TLR4及炎症反应在DN肾小管损伤中的作用。本研究应用IMH检测各因子在肾小管中的表达改变。2天津医科大学硕士学位论文对象和方法一．标本来源1．DN组：34例，为2006年1月"～2007年6月于天津医科大学总医院肾内科住院行肾活检病理检查确诊的DN患者，男性24例，女性10例，年龄24""61岁，平均(46．124-9．64)岁。除外合并原发性肾小球疾病，且肾穿前4周内未接受ACEI和A

7、RB药物治疗。根据尿蛋白定量DN组患者分为3亚组：微量白蛋白尿亚组(28．8"-'288mg／d)，7例；中等量蛋白尿亚组(289mg一-3．59／d)，11例；大量蛋白尿亚组(>3．59／a)，16例。2．对照组：10例，为2006年1月"'2007年6月本院泌尿外科行肾癌根治术的患者，取切除肾脏中远离肿瘤组织5em以上病理检查未被浸润的肾皮质部分，男性8例，女性2例，年龄31----60岁，平均(48．15±10．28)岁。二．标本采集和保存1．肾组织标本采集：DN组患者均在B型超声引导下，行经皮肾活检穿刺；肾癌根治术患者取切除肾脏中远离肿瘤组织

8、5em以上病理检查未被浸润的肾皮质。活检标本分2个部分处理；光镜检查：标本行10％中性福尔马林固定缓冲液固定