microrna2965p通过抑制cdx1促进胃癌增殖的研究

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1、第四军医大学硕士学位论文缩略语表缩略词英文全称中文全称AnnexinVAnnexin膜联蛋白VBMPBoneMorphogeneticProtein骨成型蛋白质CDX1CaudalRelatedHomeobox1尾侧同源盒转录因子1CK20Cytokeratin细胞角蛋白ERKExtracellularRegulatedKinase胞外信号调节激酶FACSFluorescenceActivatedCellSorting荧光活化细胞分选方法Gata4GATATranscriptionalfactor4GATA转录因子4GCGastricCan

2、cer胃癌HOXHomeoboxProtein同源盒蛋白IAPIntestinalalkalinephosphatase小肠碱性磷酸酶IMIntestinalMetaplasia肠上皮化生MAPKMitogenActivatedProteinKinase丝裂原活化蛋白激酶miRNAMicroRNA小非编码RNAmRNAMessengerRNA信使RNANFkBNuclearFactorKappaB核因子kBPIPropidiumIodide碘化丙啶PI3KPhosphatidylinositol3-hydroxyKinase磷脂酰肌醇-3-

3、羟激酶siRNASilenceRNA小干扰RNATCFT-cellFactorT细胞因子-1-第四军医大学硕士学位论文UTRUntranslatedRegion非编码区3,3'-[1-(苯氨酰基)-3,4-XTTXTTsodiumsalt四氮唑]-二(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠5-azaC5’-aza-2’deoxycytidine,5-azaC5’-氮杂-2’-脱氧胞苷-2-第四军医大学硕士学位论文MicroRNA-296-5p通过抑制CDX1促进胃癌增殖的研究硕士研究生：李铤导师：樊代明教授辅导教师：时永全教授第四军医大学西京医院消

4、化内科，西安710032资助基金项目：国家自然科学基金（81030044,81270445,81172062）国家973计划(2010CB732405;2010CB529300)中文摘要关键词：microRNA-296-5p；CDX1；胃癌；增殖尾侧同源盒转录因子(CaudalHomeobox,CDX)是一类在肠道细胞增殖、分化和发育等生理过程中发挥重要作用的转录因子。CDX家族基因特异性表达于肠道细胞，而在胃不表达。病理情况下，CDX1被认为在胃癌的癌前病变—胃粘膜肠上皮化生的诱导和维持中发挥了重要作用。研究表明，胃粘膜不表达CDX1，而

5、在胃粘膜肠上皮化生组织中则高表达CDX1；过表达CDX1的转基因小鼠胃粘膜也会出现广泛的肠化生。CDX1的表达缺失被认为同肿瘤的发生发展尤其是结肠癌的发生和增殖密切相关。不少研究证实结肠癌细胞系和临床标本中CDX1表达出现显著下调；体外实验表明在结肠癌细胞系中过表达CDX1可发现肿瘤细胞增殖受到显著抑制。另外一些在胃癌中的研究发现，同癌旁的肠化生组织相比，胃癌的临床标本中CDX1表达也出现了不同程度的降低。这提示CDX1在胃癌中可能同样具有抑制肿瘤发生发展的作用。然而CDX1在胃癌中的功能及其表达下调的机制尚不清楚。MicroRNA(miR

6、NA)是一类非编码小RNA，通过碱基配对原则以其种子区结合靶-3-第四军医大学硕士学位论文基因的信使RNA(messengerRNA,mRNA)非编码区或编码区，导致mRNA发生降解和（或）翻译抑制，最终造成靶基因蛋白表达下调，从而在转录后水平抑制靶基因的表达。miRNA在包括胃癌在内的多种胃肠道恶性肿瘤中参与了大量抑癌或致癌基因的负性调控，从而扮演促进或者抑制肿瘤发生发展的角色。那么CDX1的表达下调是否同miRNA的表达紊乱有关？CDX1影响胃癌发生发展的功能是否受到miRNA的调控呢？为探讨转录因子CDX1在胃癌发生发展中发挥的重要作

7、用，揭示其表达下调同胃癌细胞中表达紊乱的miRNA的关系，初步阐述miRNA-CDX1参与调控胃癌恶性表型的分子转导机制，我们对正常胃组织、癌旁肠化生组织和胃癌组织进行了组织芯片免疫组化染色发现，同癌旁组织相比，胃癌中CDX1表达明显下调；进而我们建立了CDX1功能获得细胞模型，针对细胞增殖表型探索了CDX1对胃癌增殖的影响，发现CDX1显著抑制胃癌细胞体外增殖；随后我们通过生物信息学预测发现，miR-296-5p在CDX1的3’非编码区(3’-UTR)具有潜在结合位点，而且细胞系中miR-296-5p的表达同CDX1的蛋白水平呈负相关关系

8、：那么，miR-296-5p是否参与了胃癌细胞中CDX1的负性调控？miR-296-5p-CDX1又是通过何种途径调控胃癌的恶性增殖的？这些问题将是本项研究的重点。【目的】1、明