2（α羟基戊基）苯甲酸钾盐对痴呆动物模型治疗作用及其机制的研究论文

《2（α羟基戊基）苯甲酸钾盐对痴呆动物模型治疗作用及其机制的研究论文》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、博士学位论文学校代码：10023学号：B20053262．(Ⅱ．羟基戊基)苯甲酸钾盐对痴呆动物模型的治疗作用及其机制研究StudyontheEffectsandMechanismsofPotassium2-(1一Hydroxypentyl)-beⅡzoateonAnimalSenileDementia所院：姓名：指导教师：导师小组：学科专业：研究方向：完成日期：药物研究所赵万红王晓良研究员王晓良程桂芳王文杰研究员药理学神经药理学二零零八年六月DISSERTATl0NFORPh．D．DEGREEChineseAcademyofMedicaISciences＆PekingUnion

2、MedjcalCoIlege2．(仅．羟基戊基)苯甲酸钾盐对痴呆动物模型的治疗作用及其机制研究摘要2一(Q一羟基戊基)苯甲酸钾盐(Potassium2一(卜hydroxypentyl)．benzoate，甜一PHPB)是本所设计合成的新化合物，它是丁基苯酞(3一n_butylphthalide，以一NBP)的前药。甜一NBP是一类抗缺血性脑卒中新药，对缺血脑组织具有多种神经保护作用。推测，甜一NBP可能通过神经保护作用对老年痴呆有治疗作用。但是，以一NBP在开发过程中存在一些缺点。以一PHPB是针对它的缺点设计合成的丁基苯酞内酯环开环的产物，具有多方面的优点和创新点。本研究中，

3、我们采用三种公认的老年痴呆模型观察了甜一PHPB对痴呆动物认知缺陷的改善作用，并探讨了其可能的作用机制。1．弘PHPB对脑低灌注大鼠学习记忆障碍的影响及其机制采用永久性结扎双侧颈总动脉的方法制备大鼠脑低灌注模型(2一VO大鼠)，用Morris水迷宫检测以一PHPB给药3周对动物近记忆和空间辨别力的影响。结果显示：以一PHPB39、129mg／kg、以一NBP100mg／kg和吡拉西坦600mg／kg可不同程度地缩短痴呆大鼠的潜伏期。以一PHPB39mg／kg组采取直线式、趋向式策略的次数明显多于溶剂对照组，其它各药各剂量组也有改善搜索策略的趋势。平台探索实验中，除棚一PHPB1

4、29mg／kg和以一NBP100mg／kg外，各给药组大鼠在目标象限的活动时间明显长于溶剂对照组，尤其甜一PHPB39mg／kg组。同时，洲一PHPB39mg／kg组的第一次穿越目标时间显著短于溶剂对照组。表明，以一PHPB可明显改善大鼠的学习记忆和探索行为，尤其中、大剂量。生化测定结果显示：2一V0大鼠1个月后，海马ChAT活力下降趋势明显。甜一PHPB129mg／kg能显著提高海马ChAT活力，棚一PHPB39mg／kg、吡拉西坦600mg／kg也有升高的趋势。生化法测定抗氧化作用证明：以一PHPB13、39mg／kg、以一NBP100mg／kg和吡拉西坦600mg／kg可

5、明显降低皮层SOD活力。除吡拉西坦外，各给药组有降低皮层CAT活力的趋势。GSH—Px活力在各组脑组织间没有明显差异。甜一PHPB三个剂量和棚一NBPloomg／kg显著降低皮层MDA含量。各组间海马SOD活力和MDA含量没有明显差异。另外，生化测定还显示，各组之间脑组织ATP酶活力、LD和N0含量没有显著性差异。用HE染色进行脑组织形态研究，结果显示，以～PHPB三个剂量可不同程度地改善皮DISSERTATIONFORPh．D．DEGREEChineseAcademyofMedicalSciences＆PekingUnionMedicalConege层和海马CAl、CA3区神

6、经元形态异常，尤以39mg／kg作用显著。K—B染色发现，该药三个剂量对胼胝体和视束的病理改变也有不同程度的改善作用，其中39mg／kg作用最强。用免疫组化方法对脑组织进行染色。在皮层，溶剂对照组GFAP阳性细胞数有增多的趋势，而各给药组该指标明显小于溶剂对照组，尤其以一PHPB39mg／kg组。在海马，各给药组的GFAP阳性细胞数明显小于溶剂对照组。在胼胝体，棚一PHPB39mg／kg组该指标小于溶剂对照组。在视束，洲一PHPB39、129mg／kg、洲一NBP100mg／kg以及吡拉西坦600mg／kg组的GFAP阳性细胞数明显少于溶剂对照组。说明，川一PHPB可明显减少2

7、一VO大鼠脑组织活化的星形胶质细胞，尤其在海马和视束。采用免疫组化法在皮层和海马CAl区证实，棚一PHPB39mg／kg可明显增高MAP2的分布面积，该药13、129mg／kg及弘NBP100mg／kg则仅有增高的趋势。各药对皮层和海马MAP2的密度没有明显影响。大鼠脑低灌注后BDNF免疫组化染色显示，在皮层和海马，各组间染色面积无明显差异。但从染色密度看，在皮层，川一PHPB可增加BDNF的表达，其中39mg／kg作用最强；在海马，该药39mg／kg可增加其表达。2．弘P胛B对AB。猢。，