2羟戊基苯甲酸钾

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1、2羟戊基苯甲酸钾类别：化学药品第1.1类适应症：缺血性脑血管病剂型：片剂（规格100mg/片）和冻干粉针（规格50mg/支）进度：已获临床批件，I期临床试验进行中。知识产权:已经申请国内国际化合物专利，中国、俄罗斯和韩国已经获得专利授,欧洲、美国、日本、巴西、加拿大、印度、印尼和以色列专利正在实审阶段。中国ZL01109795.7（2006.3.1）俄罗斯2305092（2007.4.13）韩国756470(2004.12.17)转让方式：国内市场已转让，现寻求国际技术转让研究背景：脑血管疾病（脑卒中）为脑血管阻塞或破裂引起脑部血流受阻所致病症，分缺血性脑卒中和出血性脑卒中。据报道我

2、国城镇和乡村人群抽样调查结果表明，年发病率分别为219/10万和185/10万，死亡率为116/10万和141.8/10万，且趋年轻化。我国每年新发脑卒中病人约150~200万人，其中缺血性脑卒中约占脑卒中病例的60~80%。1992年我国城乡人口死亡原因中，脑卒中均排在第二位，占死亡总人数的21.13%和16.18%。北京地区缺血性脑卒中的比例1999年达81.6%。我国死于脑血管病多于死于心脏病及癌症，位于三大死因之首。脑卒中不但以高发病率、高死亡率、高致残率危害人民健康，而且在存活下来的占80%的中风患者中，仅有10%左右能完全恢复正常功能，绝大多数患者都留有偏瘫，失语等后遗症

3、，从而对社会及家庭造成极严重的负担。其它国家的状况也大致相似。因此对脑血管病的防治为全社会所关注。各国药物学家和医疗专家及各方力量（政府、社会团体）将研发防治脑血管病的药物视为迫切使命，但国内外尚无理想的治疗药物。我们在前期研究抗轻、中度急性缺血性脑卒中新药消旋3-正丁基苯酞（dl-NBP，商品名“恩必普”）基础上，利用前药原理深入研发出具有自主知识产权的前药消旋2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾（dl-PHPB）原料药、片剂和冻干剂，以克服丁苯酞存在的不足，增加治疗急性缺血性脑血管病药物的新品种、扩大适应症，适用于从轻度至重度急性缺血性脑血管病患者的治疗。dl-PHPB为原研发品种，是针

4、对dl-NBP的不足（油状化合物，制备工艺困难，给药途径的局限性，专利保护不完全等）而设计发明的，在理化性质的等方面有极大的改进（水溶性极好，制备工艺简单，专利保护完全等）。dl-PHPB可作为冻干粉针剂，为临床病人急救提供新的治疗途径和赢得宝贵的时间。同时临床前药代动力学研究显示dl-PHPB无论静脉或口服在体内均能迅速和完全地转化为dl-NBP。口服dl-PHPB后，体内dl-NBP的相对生物利用度较直接口服dl-NBP明显提高（大鼠提高40%，犬提高100%）。表明dl-PHPB较dl-NBP口服的吸收利用有较大的改善。因此，dl-PHPB无论在制备工艺，化学性质，制剂，口服生

5、物利用度和专利保护上均优于dl-NBP。药理毒理研究证明dl-PHPB与dl-NBP相比是一个安全、有效、可控的治疗急性缺血性脑血管病药物，具有良好的应用前景。研究进度：一、药学研究:1化学合成：采用已成熟的并已达工业化水平的消旋丁基苯酞（dl-NBP）合成路线，再将NBP经碱性开环（收率80%以上）制备dl-PHPB。终产品dl-PHPB的合成及纯化在实验室中可达0.5~1.0Kg水平，收率高、重复性好、产品质量可控，所含杂质已确证。整个合成过程中设备投入不多，可自制或购买，无特殊要求；所需原材料、试剂、溶剂价廉易得，整体成本较低。且整个工艺流程简捷、方便、安全，三废较少且易于处理

6、。2质量控制：对多批中试样品进行质量研究，在此基础上建立了质量标准草案，此标准草案能对产品生产过程进行良好控制和成品质量控制。根据本品合成工艺中可能带入的杂质和本品的自身稳定性，建立了本品的有关物质检测方法，达到对本品纯度进行严格控制的目的；根据本品合成工艺用到的有机溶剂，建立了残留溶剂的测定方法，达到有效控制残留溶剂的目的；多批产品的数据积累结果表明产品的质量是可控的。稳定性试验结果说明本品符合运输、存储和使用过程中的要求。药品质量标准草案建立与合成工艺、质量研究、稳定性研究具有相关性。本品能够达到工艺稳定、质量可控的目的。对本品（原料药）进行了细菌内毒素限量检查，并对方法进行了验

7、证，故全检的产品不仅可作口服片剂的原料药，也可作注射用冻干剂的原料药之用。3剂型与规格dl-PHPB为化学合成原料药，属急性缺血性脑血管病的神经保护剂。其原料药可制成冻干粉针剂和片剂。冻干粉针剂：适用于中、重度急性缺血性脑血管病；片剂：适用于轻、中度急性缺血性脑血管病。冻干粉针剂：注射用羟戊基苯甲酸钾，规格50mg片剂：羟戊基苯甲酸钾片，规格100mg二、药理毒理研究：1药效学研究：临床前药效学研究结果显示，dl-PHPB的抗脑缺血及相关的药效学作用与dl