8羟基喹啉衍生物化合物库设计、合成和抗癌活性初步地研究

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1、山东人学硕士学位论文8一羟基喹啉衍生物化合物库的设计、合成与抗癌活性的初步研究摘要铜是人和动物组织必需的微量元素之一。研究发现，铜在肿瘤发生发展中发挥重要的作用，尤其是在肿瘤发生的早期阶段，它能刺激内皮细胞增殖和转移，从而促进肿瘤血管生成。许多肿瘤细胞具有富集高浓度铜离子的特性，降低肿瘤细胞中的铜浓度是目前被认为比较理想的抗肿瘤策略之一。体内外实验证明，四硫代钼酸盐tetrathiomolybdate(TM)、卡托普利captoril、锌zinc和曲恩汀trientine等部分抗铜药物在抗肿瘤治疗中有一定功效。但是它

2、们的局限性表现为疗期过长、副作用高、毒性大等。因此，研发低毒、高效的新型铜螯合剂作为抗肿瘤药物尤为重要。近期研究发现铜螯合剂8．羟基喹啉(8．OHQ)和5-氯7一碘．8一羟基喹啉(CQ)具有抗肿瘤活性。CQ和8-OHQ与Cu(II)形成的复合物能够抑制肿瘤细胞蛋白酶体活性。Vaira等采用X射线衍射法对CQ与Cu(II)形成的复合物的晶体结构进行了分析，证实CQ能与Cu(II)形成稳定的络合物并且CQ与Cu(II)的结合可能依赖于8位羟基和吡啶环氮。基于以上的研究结果，本课题假设8-OHQ和CQ的8位羟基与Cu(II

3、)结合后能对癌细胞产生抑制活性：而当8-OHQ和CQ的8位羟基被取代后将不能与铜发生络合，从而对癌细胞没有抑制活性。本论文的主要分为两个部分：首先利用紫外光谱滴定法测定了8-OHQ、CQ及其8位羟基用烷烃取代的衍生物与Cu(II)的结合常数，并研究了8-OHQ、CQ及其衍生物对人乳腺癌细胞系MCFl0DCIS．com(DCIS)的增殖抑制作用；然后，运用组合化学方法将8．羟基喹啉、2．甲基．8羟基喹啉、5．氯．8．羟基喹啉和5．氯-7碘．8．羟基喹啉这4种化合物与16种N．取代．氯乙酰氨化合物分别反应，设计合成一个N

4、．取代．2．(喹啉．8．氧代)乙酰胺化合物库，并研究该化合物库的化合物在人乳腺癌细胞系MDA．MB．231中的生物活性。结果：l、利用紫外光谱滴定法证明8-OHQ和CQ与Cu(II)在甲醇溶液中能够发生山东大学硕士学位论文结合并生成复合物，并且药物与Cu(II)结合的化学计量比为2：1，而8位羟基被烷烃取代的8-OHQ衍生物在甲醇溶剂中不与Cu(II)结合；2、与CuCl2的混合物8-OHQ．Cu和CQ．Cu能抑制乳腺癌细胞中蛋白酶体活性并使细胞死亡，而8-OHQ衍生物没有这种作用；3、N．取代．2．(喹啉．8．氧代

5、)乙酰胺化合物库中有4个化合物#11、#12、#13和#414与CuCl2的混合物对MDA．MB．231乳腺癌细胞有活性，其活性接近于8-OHQ及CQ。结论：l、8-OHQ和CQ与Cu(II)的络合依赖于8．位羟基；2、Cu(II)在8-OHQ类化合物的抗癌作用中起着至关重要的作用；3、N．取代．2．(喹啉-8．氧代)乙酰胺化合物库中的#11、#12、#13和#414与CuCl2的混合物对MDA．MB一231细胞有活性，说明8-OHQ的8位羟基被空间位阻较小的供电子基取代后对其抗癌活性较为有利。创新点：本文提出假设，

6、即8-OHQ和CQ的8位羟基与Cu(II)结合后对肿瘤细胞有活性，并利用紫外光谱滴定法测定了8-OHQ．Cu(II)和CQ．Cu(II)在甲醇中的结合常数，初步阐述了8-OHQ和CQ与Cu(II)的结合常数与其抗癌活性之间的关系。运用组合化学平行合成法，首次合成了一个8-OHQ衍生物化合物库，并初步探讨了8-OHQ衍生物对抗癌细胞的活性机制。本课题为今后深入研究8．羟基喹啉类化合物在抗癌活性中的机理提供了重要的理论依据，也为今后优化和开发新型的抗肿瘤的铜配合物奠定了良好的基础。关键词：铜配体；蛋白酶体抑制剂；8-羟基

7、喹啉；N．取代一2．(喹啉一8．氧代)乙酰胺化合物库；组合化学2山东大学硕士学位论文Design，SynthesisandAnti-canceractivityStudyof8一HydroxyquinolineDerivativeLibraryABSTRACTCopperisanessentialtraceelementinhunmanbody．Recently，manystudieshavedemonstratedthecloserelationshipbetweentumorigenesisandserumcop

8、perlevel．Elevatedcopperhavebeendetectedinmanykindsofcancercells．Amountingstudieshaveconfirmedtheefficacyofcopper-reducingandcopper-chelatingagentsinanimalmodelsandclinicaltr