吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠大血管损伤的保护作用

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1、li二、、)∥]目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．6研究论文吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠大血管损伤的保护作用前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11月U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ll材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2l讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯_⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯27附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34综述过氧亚硝基阴离子在糖尿病及其并发症中的作用⋯⋯37致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯42个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43中文摘要吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠大血管损伤的保护作用摘要目的：糖尿病(diabetesmellitus，DM)已成为21世纪威胁人类生命健康的慢性重大疾病之一。糖尿

3、病大血管并发症是2型糖尿病致死致残的首要原因，据统计超过70％的DM患者死于糖尿病血管病变。近年来，大量证据表明糖尿病大血管病变与过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite，ONOO。)产生过多有关。高血糖可诱导血管内皮诱生型一氧化氮合酶(iNOS)表达增多，一氧化氮(NO)生成量明显增多，过量生成的NO具有细胞毒性作用。其次，过量生成的NO还可与超氧阴离子(0-)迅速结合生成氧化作用更强的ONOO。。ON00’可使蛋白质酪氨酸残基或游离酪氨酸发生硝基化反应，形成最终产物硝基酪氨酸(nitrotyro

4、sine，NT)。蛋白质硝基化后能诱导酶活性的丧失、细胞的坏死和凋亡。吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(pyrrolidinedithiocarbamate，PDTC)为二硫氨基酸酯，因其分子所含巯基(thi01)结构，具有抗氧化及金属螯合作用，可以特异性抑制NF．rd3活性，有效抑制氧化损伤所致的NF．r,B活性的表达，减少多种炎症介质的表达，从而改善内皮细胞功能。已有多项研究表明，PDTC可降低糖尿病大鼠血糖水平。本实验研究目的在于观察链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导的高脂高糖喂养的2型

5、糖尿病大鼠模型中主动脉血管内皮iNOS表达、NT生成的变化，并应用PDTC进行干预，观察其整体降糖作用及对主动脉血管内皮iNOS表达及NT生成的影响，为预防和延缓糖尿病大血管病变提供理论依据和有效治疗方法。方法：参照Reed等方法建立2型糖尿病大鼠模型。8周龄健康雄性Wistar大鼠37只，体重180．2109，由河北医科大学动物实验中心提供(许可证号(冀)2008一卜003，批号：901010)。随机分为正常对照组(NC组)12只和高脂饮食组(HFD组)25只，NC组喂以标准大鼠饲料，HFD组喂以高脂

6、高糖饲料，8周后HFD组经口服葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验证实出现胰岛素抵抗时，给予一次性腹腔注射链脲佐菌素中文摘要27mg／kg，NC组大鼠给予等体积柠檬酸缓冲液腹腔注射，72h后，尾静脉取血测定空腹血糖>t7．8mmol／L者为2型糖尿病大鼠。再将HFD组的糖尿病大鼠随机分为糖尿病组(DM组)和PDTC治疗组(PDTC组)。PDTC治疗组每日腹腔注射PDTC50mg／kg，NC组和DM组每日给予等体积的蒸馏水腹腔注射。实验末，PDTC治疗组1只大鼠因行胰岛素耐量时出现低血糖而死亡，正常对照组(NC

7、组)大鼠12只，糖尿病组(DM组)12只，PDTC治疗组(PDTC组)大鼠剩余12只。每组大鼠于实验开始、注射STZ前及实验结束时均称重、取血。每组大鼠于注射STZ之前和注射STZl0天后做口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素耐量试验(ITT)。大鼠自采血前一日20：00起禁食，实验日8：00分别从内眦静脉取血3ml，分离血清，用于各指标的检测。PDTC治疗1周末，断头处死动物，分别留取胸主动脉检测各指标。1．血糖、胰岛素的测定血糖采用葡萄糖氧化酶法测定。胰岛素采用ELISA法测定。应用稳态模型(Ho

8、meoestasisModelAssessment，HOMA)及胰岛素抵抗指数(InsulinSensitivityIndex，ISI)评价胰岛素抵抗的程度。2．口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、胰岛素耐量试验(ITT)OGTT以29／kg葡萄糖灌胃，分别测定0、30min、60min、90min、120min血糖水平。ITT以1IU／kg生物合成人胰岛素腹腔注射，分别测0、l5min、30min、60min、90min血糖水平。3．血脂的测