吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠胰鸟β细胞凋亡的影响

吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠胰鸟β细胞凋亡的影响

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1、目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·7研究论文吡咯烷二硫代氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠胰岛p细胞凋亡的影响前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·13月lJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘13材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··14结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·22附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯·31讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·34结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·38参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39综述高糖氧化应激与2型糖尿病胰岛p细胞损伤⋯⋯⋯⋯⋯·42致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯54个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··55中文摘要吡咯烷二硫氨基甲酸酯对2型糖尿病大鼠胰岛p细胞凋亡的影响摘要目的:英国前瞻性糖尿病研究(UpDS)结果表明,2型糖尿病患者在初诊时,胰岛功能多已低于正常的50

3、%,并随着糖尿病时间的推移,胰岛p细胞功能呈进行性受损。而胰岛p细胞凋亡异常增多是导致胰岛p细胞数量减少的重要原因,如何保护残存的胰岛p细胞及通过对p细胞的保护来延缓糖尿病的进展,仍然是糖尿病治疗领域的难点和热点问题。2型糖尿病体内升高的血糖、血脂诱发体内氧化与抗氧化作用失衡并引起氧化应激,是导致胰岛B细胞损伤和糖尿病发生发展的一个重要原因。大量葡萄糖进入细胞内使活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)产生增多,促发氧化应激,激活NF.1(B途径,增加了诱生型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)的转录,使N

4、O合成增加。NO可通过多种途径引起胰岛D细胞凋亡,同时过量的NO可与超氧阴离子结合生成氧化作用更强的过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite,ONOO‘),其对胰岛p细胞具有超强的细胞毒性,可造成p细胞凋亡,ONOO‘还可使蛋白质的酪氨酸残基或游离酪氨酸发生硝基化反应,最终形成产物硝基酪氨酸(nitro够rosine,NT),蛋白质被硝基化后,可诱导酶活性丧失、细胞坏死及凋亡。吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(pymlidinedithiocarbamate,PDTC)为二硫氨基酸酯,其分子上含有巯基(thi01)结构,具有抗氧化及金属螯合作用。PDTC可以特异性抑制NF.心活性

5、,有效抑制氧化应激所致的NF.心的过度表达,已有多项研究证实,PDTC可降低糖尿病大鼠血糖水平,但其机制尚不清楚。本研究以高脂喂养加小剂量链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)腹腔注射的方法建立2型糖尿病大鼠模型,并用PDTC(50mg·kg~·d_)干预1周后,通过检测血糖水平、胰腺组织中SOD和GSH.PX活力、MDA含量、胰腺组织中iNOS表达和NT的生成以及胰岛p细胞凋亡的情况,旨在整体水平确定PDTC对糖尿病大鼠的降糖作用及其对抗氧化应激、硝化应激对胰腺p细胞损伤的保护作用。中文摘要方法:1动物模型建立、分组及标本处理参照M.J.Reed等方法建立2型

6、糖尿病大鼠模型,37只健康雄性Wistaur大鼠,8周龄,体重180.2109,随机分为对照组(NC组)12只和高脂喂养组(心D组)25只,对照组给予基础饲料喂养,高脂组给予高脂饲料喂养,8周后行糖耐量实验,高脂喂养组证实出现胰岛素抵抗时,给予一次性腹腔注射链脲佐菌素27m酬吨,对照组大鼠给予同体积柠檬酸缓冲液腹腔注射腹腔注射,各组以原饲料继续喂养。72小时后测血糖值,以随机血糖≥16.7mmol/L者为2型糖尿病大鼠,证实造模成功,共成模24只。成模组随机取12只给予PDTC50mg/l(∥d进行腹腔注射治疗。正常对照组和糖尿病组每日给予同体积的生理盐水腹腔注射。各组大鼠

7、每周监测血糖和体重。每组大鼠于腹腔注射STZ前后均做口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetoleranceteSt,0GTT)和胰岛素耐量试验(insulintole啪cetest,ITT)。大鼠自采血前一日20:oo开始禁食,第二日8:oo分别从内眦静脉取血3ml,分离血浆,用于检测胰岛素、甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(totalcholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(hi曲density1ipoprotein.cholesterol,HDL—C)、低密度脂蛋白胆固醇(1

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