hermap基因对红细胞分化发育过程中细胞信号转导通路的作用的研究

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1、广州医学院硕士学位论文Hermap基因对红细胞分化发育过程中细胞信号转导通路的作用的研究Hermap基因对红细胞分化发育过程中细胞信号转导通路的作用的研究中文摘要研究背景探讨红细胞增殖分化调控的分子机制，可望为探讨红细胞疾病的发病机理及其防治提供新途径人体内红细胞的数量与骨髓红细胞的增殖、分化密切相关。在生理情况下，红细胞的平均寿命为120天，每天约有1/120的红细胞破坏，同时有相同数量的红细胞产生，使红细胞的生成与破坏之间维持动态平衡。红细胞的生成经历了造血干细胞、红系祖细胞、红系前体细胞的增殖与分化，网织红细胞的增殖及成熟，以及网织红细胞向外周血释放成熟红细胞的过程。在这个复杂的

2、细胞活动过程中，红系细胞与基质细胞之间通过受体与配体的相互接触，以及细胞因子与红系细胞受体之间的相互作用，最终通过不同的信号转导通路启动或关闭一系列的基因，从而实现对红细胞增殖、分化与凋亡的调控。在此过程中每一个环节的异常，都可能导致红细胞的病理生理改变，产生相应的疾病。因此，研究造血干细胞/红系祖细胞的基因表达谱，不断发现新的造血调控因子，探讨红系增殖与分化调控的分子机制，可望阐明红细胞生成的规律，揭示红细胞疾病的发生、发展机制，并为红细胞疾病的预防和治疗提供新的思路和途径。红细胞增殖分化过程主要涉及SCF/c-kit和EPO/EPOR两条信号转导通路一方面，SCF/c-kit通路分

3、别激活Src家族通路（涉及调节因子Src、Yes、Lyn、Fyn、Lck、Blk、Fgr、Hck和Yrk）、PI3K通路（涉及调节因子Akt、GSK3）和PLC-γ通路（涉及调节因子DAG、PIP2、PKC）；EPO/EPOR则分别激活JAK/STAT通路（涉及调节因子JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）、RAS/MAPK通路（涉及调节因子Shc、SH2、Grb2、SOS）和PI3K通路（涉及调节因子PKB、Akt、Myr-Akt）。另一方面，SCF/c-kit激活Src，EPO/EPOR激活JAK2后，可共同作用于Ras，进而激活MAPK，引起细胞核内c-jun及c-fos的表达

4、，促进红细胞的增殖分化。可见，红细胞分化发育过程中的两条主要通路SCF/c-kit和EPO/EPOR既可分别发2广州医学院硕士学位论文Hermap基因对红细胞分化发育过程中细胞信号转导通路的作用的研究挥作用，又可通过Ras途径互相联系，共同促进红细胞的分化发育。上述细胞信号转导通路异常可导致某些血液系统疾病的发生。hermap基因可能参与红细胞增殖分化过程中的信号转导[1]hermap基因的发现：Ye等在国际上首先从小鼠胚胎红细胞cDNA文库中筛选出编码红细胞膜相关蛋白(erythroidmembraneassociatedprotein，ERMAP)[2]的基因。随后Su等从人胎肝c

5、DNA文库中筛选出了人类ermap（humanermap，[3]hermap）基因。与此同时，Xu等又从妊娠第10周及22周胎肝消减cDNA文库中筛选出hermap基因。hermap基因高度特异表达于造血组织及红系细胞中：本课题组的前期研究显示：①hermap基因高度特异地表达于K562、HEL细胞系，以及胎儿肝脏和骨[2，5]髓、成人骨髓等造血组织；②在阿糖胞苷（Ara-C）诱导K562细胞向红细胞系方向分化的过程中，hermap基因的表达量逐渐增加，而在十二氟波酯钠盐(TPA)[4]诱导K562细胞向巨噬系方向分化的过程中，hermap基因的表达量却无变化；③以含hermap－si

6、RNA的质粒转染K562细胞后，可抑制AraC诱导K562细胞向红系的分化，在此过程中，hermap基因的表达量下降；④在SCF、IL-3和EPO体外诱导脐血MNCs向红细胞系增殖分化的过程中，hermap基因的表达量逐渐升[6]高，其趋势与红细胞分化发育过程一致；⑤采用NorthernBlot方法研究显示[7]＋5，hermap基因在25周胎儿肝脏和骨髓中表达阳性，而在胎儿脾脏、肾脏、胸腺、心脏、肺脏、大脑及肌肉中表达阴性。进一步以FQ-PCR方法研究显示，hermap基因在胎儿肝脏中表达是从第12周开始升高，18～20周达高峰，21周后开始下降并稳定于较低水平，与胚胎肝脏造血过程基

7、本一致。hermap在胎儿骨髓中的表达则从15周开始，27～32周达高峰，之后迅速下降，其表达规律与胎儿期骨髓造血过程基本一致。但妊娠32周后骨髓造血活动仍然存在，而hermap基因的表达量却迅速下降。[1,2]hermap基因可能参与红细胞增殖分化过程中的信号转导：Ye的研究还显示：hermap基因编码由475个氨基酸组成的跨膜蛋白。通过对HERMAP蛋白结构域与其它已知蛋白结构域的比较，显示HERMAP的主要结构为：①胞外部分含有一个IgV