慢性丙型肝炎治疗管理中疗效预测及复发分析

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1、第三军医大学硕士学位论文慢性丙型肝炎治疗管理中疗效预测及复发分析摘要背景和目的丙型肝炎病毒(hepatitisCVirus，HCV)感染累及我国约4200万人口，且每年约新增300～400万。HCV感染者中，10—20％能自发清除感染，约80％发展成慢性化感染，最终可发展为进行性肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，Hcc)¨1。因此，HCV感染已成为全球的公共卫生问题。目前，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是慢性丙型肝炎标准的治疗方案。各国的丙型肝炎防治指南中将慢性丙型

2、肝炎(chronichepatitisC，CHC)患者标准抗病毒治疗结束时HCVRNA水平在检测限以下定义为治疗结束时病毒学应答(endoftreatmentviralresponse，ETR)；获得ETR且随访半年中血清HCVRNA水平在检测限以下定义为持续性病毒学应答(sustainedviralresponse，SVR)。研究证实，抗病毒治疗达到SVR的CHC患者肝组织学的变化明显改善【2】，丙型肝炎基本临床治愈【3】。因此，SVR是一个判断长期预后的重要指标。研究报道，许多宿主和病毒因素影响CH

3、C患者抗病毒治疗的疗效。宿主因素【4。6】主要有种族、性别、年龄、体重指数、肝纤维化状态及肝脂肪性变等；而病毒特异性因素有病毒基因型、HCVRNA基线载量、病毒IFN敏感决定区(ISDR)的变异、HCV基因组中核心区及NS5A区的氨基酸突变【7’8】、治疗过程中病毒动力学变化【91等。其中，病毒基因型是最为重要的影响SVR的独立因素，是抗HCV标准治疗方案中决定疗程的重要依据。然而，在HCV基因型指导的标准治疗方案下(HCV基因1b型治疗48周，Non．1b型治疗24周)，只有54％．63％的CHC患者

4、获得SVRtl0】。且该方案费用昂贵，副反应重。此外，不同种族人群对干扰素诱导的清除HCV的能力不同，非洲人应答差，东亚人应答好【111。这些都提示除了以上的影响因素外，可能存在其他的因素影响抗HCV治疗的疗效。近年来，3个全基因组关联性研究(Genome．wideAssociationStudy，GWAS)iJE实，在美国【121，欧洲【131和日本【141等不同种族的HCV基因1型感染者中，位于19号染色体q13上的IL28Brsl2979860SNP与慢性丙型肝炎抗病毒治疗应答及自发清除显著相关。

5、IL28Brsl2979860CC基因型患者的抗病毒治疗的SVR率及白发清除率显著高于第三军医大学硕士学位论文CT／TT基因型的患者。rsl2979860CC基因型可明显加强欧洲和非洲人群治疗诱导清除HCV的能力，且非洲裔人的CC型的比例低于欧洲裔人[12]，解释了非洲人对干扰素抗HCV治疗的疗效低于高加索人的原因。这启示我们，宿主的IL28B基因多态性可能是抗HCV治疗疗效的重要决定因素之一。因此，在我国CHC患者中，探讨IL28Brsl2979860SNP的分布特征，分析其与CHC患者抗病毒治疗疗效

6、的关联性极为重要，将为制定合理的个体化治疗方案提供依据。尽管认为获得SVR的病人具有良好的长期预后，临床实践中，我们发现获得SVR的患者仍有复发的现象。然而，我国CHC患者抗病毒治疗结束后进行长期随访p12月)的临床数据十分缺乏。本研究回顾性收集608例我国西南地区汉族的CHC患者，测定其IL28Brsl2979860sNP分型，明确该SNP在我国CHC患者中的分布特征；对201例完成标准方案抗病毒治疗的CHC患者和179例完成治疗且随访24周的CHC患者，探讨了IL28Brsl2979860SNP及H

7、CV基因型对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗疗效预测的价值；同时，对146例完成干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗获得治疗结束应答(ETR)且至少随访12月的CHC患者的临床资料进行回顾性研究，分析我国CHC患者获得ETR后长期随访中的复发情况及其影响因素。主要结果：1．608例我国汉族CHC患者的IL28Brsl2979860SNPC等位基因频率为94．16％(1145／1216)，T等位基因频率为5．84％(71／1216)，即最小等位基因频率(MAF)为5．84％。该SNP表现为CC、CT和TT型，

8、其中以CC型最多见(88．65％，539／608)，TT型比例极低(O．33％，2／608)。2．我国西南地区不同的HCV基因型CHC患者中IL28Brsl2979860SNP以CC型为主，占86％以上(86．93％～91．67％)。C等位基因的频率在HCV基因1b型和Non．1b型患者中无统计学差异(93．14％YS90．91％，P=-0．223)。3．IL28Brsl2979860SNPCC型患者ETR率和SVR率明显高于CT／TT型患