恩曲他滨合成的研究

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1、贵州大学2008届硕士学位论文摘要．恩曲他滨(Emtricitabine，Frc)是一种氧硫杂环核苷类似物，作为新型核苷类逆转录酶抑制剂，它对HIV．1、HIV．2、HBV病毒有很好的抑制活性。恩曲他滨传统合成方法存在步骤多、收率低、光学异构体拆分难等缺点。为简化恩曲他滨合成步骤，提高收率，本文以水合乙醛酸为原料，先与1．薄荷醇酯化形成手性中间体、再经成环反应、偶合反应、还原反应合成恩曲他滨；深入讨论了影响各步反应收率的因素，得到最佳反应条件：(1)酯化反应，以S042"／Z102固体超强酸作催化剂，水合乙醛酸与1．孟醇酯化得二羟基乙酸1．孟基

2、酯，收率为78．5％。(2)成环反应，先把二羟基乙酸1．孟基酯脱水，再与2，5．二羟基1，4．二硫噻烷(摩尔比1：1．05)于800C反应45rain，然后加三乙胺转化异构体，结晶析出(放，5R)．5．羟基l，3．氧硫杂环戊烷2．羧酸．1．孟基酯，收率为83．4％。(3)偶合反应，150C，(2R，5R)．5-羟基1，3．氧硫杂环戊烷2．羧酸．1-孟基酯与氯化亚砜以摩尔比l：1．05反应4h，得(2R，5彤5D．5．氯l，3．氧硫杂环戊烷2．羧酸．1．孟基酯；5．氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷以摩尔比1：1．35在甲苯中回流反应2h，得硅烷化5．氟胞

3、嘧啶；将(2R，5R／SS)．5．氯1，3．氧硫杂环戊烷2．羧酸．1．孟基酯与硅烷化的5．氟胞嘧啶偶合得(2R，5回．(5．氟胞嘧啶．1．)．1，3．氧硫杂环戊烷2．羧酸．1．孟基酯，收率由50．5％提高到64．5％。(4)还原反应，(2R，5s)．(5．氟胞嘧啶．1．)．1，3．氧硫杂环戊烷2．羧酸．1．孟基酯经硼氢化钾还原后，用乙醇重结晶得恩曲他滨。通过条件优化，恩曲他滨总收率达33．4％。中间体及目标化合物均经红外光谱、核磁共振谱、元素分析进行了结构表征。关键词：恩曲他滨，合成，手性中间体，s042"／Zr02固体超强酸图书分类号：O62

4、6．41贵州大学2008届硕士学位论文AbstractEmtricitabine(FTC)isanewnucleosidereversetranscriptaseinhibitor，ithastheantiviralactivitytoHIV-1，HIV-2andHBV．ThetraditionalsynthesismethodsoferntricitabineweTecomplicated，lowproductivity，anditwascomplextoresoluteofenantiomers．Inthispaper,optimalpro

5、cesseswereachievedbyusingglyoxylateasrawmaterial，whichreactedwithl(-)menthyltosynthesischiralintermediate．EmtricitabineWassynthesisedviafoursteps：esteration，cyclization,coupling，reduction，andthereactionconditionshadalsobeendiscussedrespectively．Theoptimumreactionconditionswe

6、re：theesterationreaction，thesolidsuperacidS042"／Zr02wasusedtocatalyzedesterationreaction,theyieldwasupto78．5％．Th．ecyclizationreaction,thereactantmolarratioof{l(·)menthylglyoxylatehydrate：dithianedi01)was1：1．05，reactiontimeWas45min，temperturewas80。C．Thecouplingreaction，therea

7、ctantmolarratioof{(2R，5R)-5-hydroxy-[1，3]oxathiolane一2一carboxylicacid，2S-isopropyl一5R-methyl-1R—cyclohexylester：thionylchloride)Was1；1．05，reactiontimeWas4h，reactiontempertureWas150Ctogetchloridesolution；thereactantmolarratioof{cytosine：hexamethyldisilazane)was1：1．35，maitaimn

8、grefluxfor2htogetsilylcytosine；thensilylcytosinewasaddedtochloridesolutiona