中国男性健康受试者体内恩曲他滨胶囊的血药、尿药浓度测定和药代动力学研究

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1、中文摘要中国男性健康受试者体内恩曲他滨胶囊的血药、尿药浓度测定和药代动力学研究摘要恩曲他滨(5．氟一1-(2R，5s)．【2．羟甲基．1，3．氧硫环．5．酰】胞嘧啶，FTC)是一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂，对人体免疫缺陷病毒-l、2(HIV-1、HIV-2)及乙型肝炎病毒0my)均具有抗病毒活性。结构和作用机制与拉米夫定相似，但经过结构改造，疗效更高，耐受性更好，毒性更低，其体外抗HIV-1活性是拉米夫定的4一lO倍。目前用于治疗HIV已处Ⅲ期I临床阶段，而用于HBV的治疗则仍处I／II期临床阶段。恩曲他滨(FrC)口服吸收良好且较迅速，吸

2、收后在细胞内被磷酸化为具有细胞活性的5'-三磷酸盐，通过进入病毒Dl蛆主链，与主链结合，导致主链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶及HBV-DNA聚合酶的活性。实验发现病毒负荷的减少与细胞内其三磷酸盐的浓度水平有显著关系。本实验旨在建立一种快速、灵敏、准确的恩曲他滨(FTC)人体内血药和尿药浓度的测定方法，观察其在中国健康受试者体内的药代动力学特点，为临床合理用药提供相关参考。中文摘要第一部分恩曲他滨(FTC)健康人体血浆中的药代动力学研究目的：建立一种测定人体血浆中恩曲他滨(FTC)血药浓度的固相萃取．高效液相色谱方法，为研究恩曲他滨(FTC

3、)在中国人体内的药动学打下基础。方法：采用固相萃取．反相高效液相色谱法测定恩曲他滨(FTC)在人体血浆中的药物浓度，对中国男性健康受试者单剂量(200rag)一次口服恩曲他滨胶囊的药代动力学过程进行研究。高效液相色谱条件：固定相：InenisilC8(150x4．6mm，5pm)；流动相：乙腈：0．02mol·mL。1磷酸二氢钾缓冲液(含0．02％四丁基氢氧化铵)，(12：88，V／v)；流速：lmL·miffl；柱温：30℃；紫外检测波长：280nm；进样量：10pL。血浆药代动力学实验：10名男性健康受试者，单次口服恩曲他滨(FTC)20

4、0mg，按照规定的时间点上肢静脉取血，血浆样品经固相萃取前处理后，采用外标法测定恩曲他滨(FTC)的血药浓度，血药浓度．时间数据经DAS软件处理，拟合药动学模型，计算恩曲他滨(F1℃)的药代动力学参数。结果：血浆样品中恩曲他滨(FTC)的保留时间为3．5min，无杂质干扰。本法测定恩曲他滨(FTC)的线性范围0．05～5．00烬·mL～，F0．9997，最低检测限浓度为0．021肛g·mL以(S／N>3)，n=5；最低定量限浓度为O．049pg·mL。1(8／／'4>10)，n=5，提取回收率为91．50／0．．92．8％(n=6)，日内精密

5、度RSD为1．02％之．17％(n=6)，日间精密度RSD为1．49％屯．05％(11叫)。血浆峰浓度C一为2．17士0．62呜·mL"1；血浆消除半衰期中文摘要tl，2为3．18士-0．29mira时间一曲线下面积AUCo。14Il为8．70-M．56ttg·mL-I．rain"1，AUCo～。为9．09士1．6099·mL-I．min～。结论：固相萃取一高效液相色谱法测定恩曲他滨(FT℃)人体血药浓度，操作简便、灵敏度高、结果准确，适用于临床恩曲他滨(FTC)血药浓度的测定及药动学研究。恩曲他滨(FTC)单次200rag口服给药，在健康志

6、愿者血浆中的药代动力学符合非房室模型拟合，在推荐剂量和给药方法下，药动学参数与国外文献报道稍有差异。关键词：恩曲他滨(FTC)；固相萃取；高效液相色谱；药代动力学；血浆中文摘要第二部分恩曲他滨(FTC)及其主要代谢产物健康人体尿液中的药代动力学研究目的：建立一种快速、灵敏、准确的恩曲他滨(FTC)及其主要代谢产物人体内尿药浓度的测定方法，并研究其在我国健康男性受试者尿液中的药代动学特征。方法；采用反相高效液相色谱法测定恩曲他滨(FTC)及其主要代谢产物在人尿中的药物浓度，进行健康志愿者单次单剂量口服恩曲他滨(FTC)胶囊的药代动力学研究。高效

7、液相色谱条件：固定相：DiamonsilCIs(250x4．6mm，5pm)；流动相；乙腈和O．03％三氟乙酸溶液梯度洗脱；流速：lmL·rainl；柱温：30℃；紫外检测波长：278nm；进样量：10pL·质谱条件：离子源：ESI源；扫描方式：正离子模式；扫描范围：lOO~300IIl／z；干燥气流速：氮气，1．5L·rain"1；干燥气压力：200Pa。尿液药代动力学实验：10名健康男性受试者，单次口服恩曲他滨(FTC)200mg，按照规定的时间段收集尿样，加入内标溶液后离心，采用内标法测定恩曲他滨(FTC)及其主要代谢产物的尿药浓度，考

8、察48h内尿液中恩曲他滨(FTC)及其主要代谢产物的排泄变化情况。结果：尿液中恩曲他滨(FTC)的保留时间为21．2min，其代谢产物亚砜A和亚砜B(互为非对映异构