胎盘生长因子在肝细胞肝癌和癌旁组织的表达与意义

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1、温州医擘院硕士学位论文前言凡实体肿瘤直径超。'd_2mm的外向性生长必须依赖血管的存在，血管新生(angiogellesis)是肿瘤生长、侵袭中的关键步骤之一【l】．迄今发现参与血管新生的因子已经超过30种，目前认为血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)家族是其中最重要的促血管新生因子【2，3，4’51。早在上世纪90年代人们对肿瘤与VEGF的关系进行了较为透彻的研究。由于VEGF的促血管新生作用在肿瘤生长侵袭中的重要作用，国外针对VEGF为靶点的抗肿瘤治疗已经进入临

2、床m期实验，但是血管新生是一个多因子参与的复杂过程，抗VEGF治疗肿瘤效果不尽人意。为此国外对胎盘生长因子(placentagrowthfactor,PLGF)与肿瘤的关系研究最近已经成为热点。PLGF与VEGF有42％的同源性一’，特异性地与血管内皮生长因子受体1(Ⅵ；GFR．1)结合发挥生物学作用。PeterCarmeliet等研究表明PLGF一方面可以通过分子内和分子问交叉应答对ⅦGF的血管生成起协同作用，另一方面，又通过与VEGF竞争VEGFR-1，从而使更多的VEGF与在血管新生中起主要作用的VEGFR-2结合

3、从而增强了促血管生成[71。PLGF基因敲除的动物模型对胚胎血管新生过程等生理状态的血管新生几乎没有影响，但是PLGF基因敲除的动物模型的缺血后侧支血管生成能力，异体移植肿瘤的生长，和炎症反应等病理状态的血管生成明显减弱。提示了PLGF在病理状态的血管新生中起重要作用，而几乎不影响正常的生理状态的血管新生【盯。近年发现PLGF在多种人体肿瘤中扮演重要角色。人们先后发现垂体瘤、黑色素瘤、宫颈癌、肾细胞癌中PLGF发挥着重要的作用。最近两年更是发现在胃癌、肺癌、乳房癌、结肠癌中PLGF的表达与肿瘤的分期和预后相关。ChenC

4、N等一】用酶免疫方法对79例胃癌的胃癌组织和癌旁组织的VEGF和PLGF的分析表明，癌组织的PLGF而非VEGF明显高于癌旁组织并与癌组织微血管密度，浆膜浸润，淋巴结转移，肿瘤分期正相关，与生存率成负相关。Woo等[101发现小细胞肺癌PLGF的表达明显高于非小细胞肺癌，提示小细胞的恶性程度高可能与高表达PLGF等促血管生成因子有关。Zhang纠lll研究再次表明非小细胞肺癌PLGF的表达高于癌旁组织，并与预后相关，认为可以作为非小细胞7噩州医学院硕士学位论文肺癌预后的独立指标。Wei等1121用实时定量PCR和酶链免疫

5、吸附及免疫组化技术对74对结肠癌组织及癌旁组织对照的研究表明，癌组织PLGF表达明显高于癌旁组织，且PLGF的表达水平与临床分期正相关与生存率负相关。ParrC等113谰实时定量PCR技术对119例乳腺癌组织和33例癌旁乳腺组织的研究发现，癌组织的PLGF表达明显高于癌旁组织。进一步用实时定量PCR对乳腺癌细胞株以及用免疫组化对乳腺癌石蜡标本的研究发现，PLGF由癌细胞所表达。他们还发现PLGF与乳腺癌的复发、转移和死亡率正相关。尽管发现多种肿瘤与PLGF有关，但是迄今未见肝癌方面的研究报道。我国是肝癌高发地区，每年约2

6、3万人死于肝癌，占全球肝癌病人死亡数的53％居我国肿瘤死因的第二位，占全部恶性肿瘤死亡人数的18．8蚶141。肝细胞癌肝(hepatocellulaxcarcinoma，HCC)是富血管肿瘤，肝癌的影像学诊断经常要利用这一特性进行血管造影。HCC易自发性破裂导致大出血，易侵犯血管，早期即可发生远处转移，易形成门静脉癌栓。正因为血管新生在肝癌中重要的作用，人们对HCC的血管新生研究90年代以来一直都是热点。近lO年来，国内外对肝细胞肝癌的大量研究表明，VEGF的表达与肝癌的微血管密度成正比，与肝癌的临床分期成正比，但是未见

7、VEGF家族成员PLGF在肝癌方面的报道。肿瘤的血管新生过程是一个复杂的多因子参与的过程，目前尚未找到一种能发挥决定性作用的因予，因此对PLGF在肝癌中发挥的作用的研究对更加全面系统了解肝癌血管新生过程有重要意义．本研究中我们对肝细胞肝癌手术标本进行PLGF及其受体VEGFR-I的RT-PCR和免疫组化研究，在mRNA和蛋自质水平分析PLGF／VEGFR-I在HCC中表达及与微血管密度(microvesseldensity，MVD)及其它临床病理因素的关系。8温，Il医擘院硕士学位论文材料与方法1．研究对象收集到的200

8、3年～2005年浙江省温州医学院附属第一医院手术切除的肝组织或肝癌组织标本，共97例，分为：(1)肝细胞肝癌组织49例(临床诊断为肝癌，外科手术切除的标本，病理确诊为肝细胞肝癌)。(2)肝细胞肝癌癌旁组织(parammortissueofhepatocellularcarcinoma，PTT)37例。取标本时避开癌组