阿托伐他汀、罗格列酮联合应用对2型糖尿病大鼠肾组织中tgf-β1等细胞因子表达影响

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1、中文摘要阿托伐他汀、罗格列酮联合应用对2型糖尿病大鼠肾组织中TGF-B1等细胞因子表达的影响摘要近年来，随着人们生活方式和饮食结构的改变，糖尿病的患病率逐年上升，糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病(diabeticmellitus，DM)严重的并发症之一，也是终末期肾功能衰竭(end．stagerenalfailure，ESRF)导致患者死亡的主要原因之一，发病机制至今不完全清楚。随着研究的不断深入，DN典型的病理改变为肾脏肥大、基底膜增厚、肾小球细胞外基质成分积聚等，其发病机制主要与糖、脂代谢紊乱、肾局部血流动力学改变及细胞

2、因子、家族遗传性等有关等因素有关。人们对他汀类药物、噻唑烷二酮类药物的肾脏保护作用机制也给予了越来越多的关注。这为临床早期治疗DN提供了有益的提示及重要的理论依据。目的：观察阿托伐他汀、罗格列酮及阿托伐他汀、罗格列酮联合应用对糖尿病大鼠’肾组织TGF．p1、TIMP一1、MMP．2、MMP。9及c．fos的mRNA及蛋白的表达水平；探讨其与肾组织微结构改变和肾功能变化的关系及阿托伐他汀与罗格列酮联合应用对糖尿病大鼠肾脏保护作用的优势及其可能机制。方法：1实验动物分组75只雄性SD大鼠随机分为正常对照组(A组)、糖尿病组(B组)、阿托伐他汀干预糖尿病组(C组)

3、、罗格列酮中文摘要、干预糖尿病组(D组)及罗格列酮邯可托伐他汀联合干预糖尿病组(E组)，每组15只。实验结束时，糖尿病组：死亡5只，阿托伐他汀干预组：死亡2只，罗格列酮干预组：死亡1只，联合干预组：死亡0只。2研究方法及观察指标血糖采用美国强生Surestep血糖仪测定；血脂采用Humalyzer2000半自动生化分析仪按常规测定。血管紧张素II、血肌酐采用均相竞争放射免疫分析法。代谢笼收集记录24h尿量，．20℃保存，供考马斯亮蓝法测定尿蛋白。采用RT-PCR方法检测各组大鼠肾脏组织中TGF．p1、TIMP．1、MMP．2、MMP．9、c．fos的mRNA

4、表达水平，免疫组织化学染色法检测上述细胞因子蛋白表达，Masson染色观察肾脏组织胶原代谢的改变，HE染色观察肾脏组织形态学变化。结果：1糖尿病大鼠肾脏改变及药物干预影响实验过程中正常对照组大鼠饮食水、生长正常，动作自如，反应灵敏，皮毛有光泽。糖尿病大鼠均表现为多饮、多尿、多食、皮毛粗躁、反应迟钝、活动减少等症状，每天需换垫料一两次。糖尿病组大鼠的血肌酐、24h尿蛋白及右肾重／体重比明显高于正常对照组147．20+1．91VS54．89士1．03；0．0446士0．0010vs0．0165+0．0005；0．0088士0．0003vs0．0039士0．000

5、6(P

6、均明显均明显高于正常对照组，分别为20．164-2．35vs5．57+0．87、2．944-0．16VSO．804-0．19、4．59-士0．69VS1．18土0．50及1803．394-144．20vs67．704-15．27(P<0．01)。糖尿病模型大鼠经3种不同的干预治疗12周后，阿托伐他汀干预组甘油三酯及总胆固醇水平为：1．764-0．31、3．10±O．30，较糖尿病组明显下降(P

7、总胆固醇及血管紧张素II均显著改善：10．484-1．78、1．31+0．31、2．49±0．32、320．674-33．90(P<0。01)。3病理学改变HE染色切片高倍镜(x400)下显示：正常对照组肾小球及小管间质未见明显的病理改变。DM模型组大鼠12w时肾小球体积增大，部分近端肾小管上皮细胞呈空泡样变性，肾小球系膜区扩大、系膜增多，系膜细胞增生，基质明显增多，肾小球基底膜增厚，毛细血管狭窄甚至闭塞，小管间质散在炎性细胞浸润，说明模型已出现DN的典型肾脏损害病理改变。罗格列酮邯可托伐他汀联合干预组可见上述病理改变有明显减轻，而在罗格列酮组、阿托伐他汀组

8、亦可见上述病理改变有不同程度减轻。4各组大鼠肾脏组织