脂质体电动色谱及其用于评价药物膜转运

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1、沈阳药科大学博士学住静文站喀语表缩略语表缩略语英文全称中文全称洗阳药井大学博士荦住论文靖略语表QRARquanfi忉tiveretention-activityrel碰ionship定量保留·活性关系PBpolybrene聚凝胺DSdcxtransulfate葡聚糖硫酸盐TrisU缸(hydroxymethyl)eminomethane三羟甲基氨基甲烷HEPES4-(hydroxyerhyl)piperazinc-ethanesulfonlcacid4．羟乙基哌嗪乙磺酸DMSOdimethylsulfoxide二甲基亚砜lionicstrength离子强度

2、EOFelectroosmoticflow电渗流飓molarrefration摩尔折射率世dipolarity／polarizability偶极距／极化率∑铲hydrogenbonddonor氢键酸度E82nhydrogenbond∞。eptor氢键碱度以McGowml’svolume特征体积NHBnonhydrogenbonding(solute)非氢键(溶质)HBAhydrogenbondacceptor氢键受体HBDhydrogenbonddonor氢键供体PCAprincipalcomponentanalysis主成分分析pD50half-bloc

3、kingdosesforclosedsodiumchannels钠离子通道半数阻断量Abs％fi'acldonofabsorbed吸收百分比BBBblood-brain-barrier血脑屏障CNScentralnervesystem中枢神经系统PSADoIarsurfacearea极性表面积Caco-2thehumancolonadenocarcinomacelllines人体结肠腺癌细胞系logKpthelogafithmofskinpermeabilitycoefficients皮肤渗透系数的对数1b。log矾恤of也e幽oftb。ste8dy撇稳态

4、时化合物在脑／血两侧浓度比l。gBB∞∞删懈ofa∞mp0咖d．m缸bfa．mand值的对数intheblood6关于学位论文独立完成和内容创新的声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得任何教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名；可永卑签字日期：五神7年6月fr日学位论文版权使用授权书篡带螺驾磁：：沈阳筠拜大学博士掌住论文中文描要中文

5、摘要目前，新药的开发有将近一半的资金消耗在临床研究阶段，所以人们希望在临床研究前就发现具有类药特性的候选受试药物。同时，研究也表明，药物膜通透性对于其有效性和安全性起着关键作用，并认为新亿合物的膜通透性筛选应该在其活性筛选之前或者两者同时进行。而脂质体电动色谱(1iposomedec缸okineticchromatography，LEKC)就是评价药物膜通透性的工具之一。借助毛细管电泳高效快速的特点，把脂质体溶液加入到毛细管中作为运行溶液，脂质体作为一个假固定相，药物的迁移行为反映了其与脂质体的相互作用，称之为LEKC。本文旨在对LEKC进行基础研究之后，

6、探寻药物在LEKC上的保留与其体内药理，药动学活性参数的关系，应用统计学方法建立定量保留．活性关系(quantitativeretention-activityrelationships，QRARs)模型，以此作为药物膜遁透性及活性的高通量筛选工具，为新药开发和中药活性成分筛选提供一个新的技术平台。以精制的蛋黄磷脂(PC)、豆磷脂酰丝氨酸(PS)制备了三批脂质体，经过LEKC运行的考察，色谱系统重现性良好(RSD<8％)；72小时内LEKC的系统稳定性良好(RSD一-4．12％)；脂质体中PS比例的增加导致酸性药物的LEKC保留减弱，碱性药物的LEKC保留

7、加大；胆固醇和HPC通过影响脂质体的刚性而减弱溶质与脂质体的相互作用；缓冲盐的种类、浓度和离子强度都会影响到荷电药物的LEKC保留，通过对比研究发现，三者都是由于离子强度不同所造成，因为缓冲盐的反离子对脂质体的表面电荷和药物电荷起到了一定的屏蔽作用，降低了它们之间的静电作用力；运行溶液的pH值会影响药物的解离，从而影响到它们与脂质体之间的静电作用力。采用线性溶剂化自由能关系(1inearsalvationenergyrelationship，LSER)方程研究药物在LEKC的分配机制，结果表明内聚材分子体积和氢键碱度是影响分配的主要因素；脂质体中胆固醇的添

8、加对脂质体的氢键度影响最大，使其迅速下降，同时也使得脂质体与HBD