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1、药物跨膜转运载体----ABC类载体一、ABC类转运体ATP结合盒(ATP-bindingcassette，ABC)类物质外排转运载体。这类转载体转运各种类型的底物如糖、氨基酸、金属离子、多肽、蛋白质以及各种脂溶性物质外排式跨膜转运。ABC类载体是许多生命过程必须的，缺陷可以引起多种疾病或与多种疾病有关如囊性纤维化、神经系统疾病、视网膜变性、胆固醇和胆汁转运缺失、贫血症和药物反应异常等。特点：1。与ATP结合，利用ATP跨膜转运物质。底物分子转运是单向的，通常是泵出细胞外。2。结构上：ATP-结合域,称之为核苷结合包(NBF)和跨膜(TM)域。该域一般由6个-
2、螺旋段组成。NBF含3个保守区域WalkerA、WalkerB和WalkerC。在WalkerA和B存在ATP结合点，而WalkerC为一签名区,位于WalkerB的上游，C区是相应ABC载体特有性的。3。典型的ABC载体有两个NBF和两个TM域,NBF存在于胞浆侧。发现48个ABC载体。这些基因根据区域的构成和氨基酸的同组关系分成7个亚型。许多ABC载体在脂质层的功能维持、脂肪酸转运和类固醇类转运方面有重要的作用。已发现14种与人类疾病相关的ABC基因ABCC2（Abcc2）基因突变：与Dubin-Johnson综合征有关。ABCC2蛋白存在于肝细胞的管侧面膜
3、上调节有机阴离子转运。在多有机阴离子转运载体（TR-）的缺陷的大鼠中，该大鼠已用作Dubin-Johnson综合征的动物模型。ABCB7基因的错义与成高铁红细胞贫血症和失调（XLSA/A）相关。CFTR蛋白为氯离子通道，与所有外分泌有关，缺陷导致胆囊纤维病变。ABCC8是磺酰脲受体，对磺酰脲药物有高度的亲和力。磺酰脲类药物为治疗非胰岛素依赖性糖尿病，主要促进胰岛素的分泌。ABCC8基因突变可能typeII糖尿病有关。二、多药耐药（药物外排载体）所有ABC的外排在体均存在于细胞膜上，参与各种结构类型的药物、代谢物和化合物的外排。根据结构类型，药物外排载体分为四大类
4、。ABC家族药物转运载体的预测二级结构。NBD,（ATP）核苷结合点,IN,细胞内,OUT细胞外药物载体在极性细胞（包括组织内皮或上皮细胞）中的定位。1.MDR1P-糖蛋白(MDR1P-glycoprotein)ABCB1.又称为MDR1，P-GP或PGY1。人MDR1MDR3药物药物，脂质MDR基因MDR基因Mdr1a/mdr1bmdr2药物药物，脂质P-GP有两个相似和对称的半载体组成,每个半载体有一个ATP结合点和6个TM域。两个半载体只有43%氨基酸序列是一致的。先与ATP结合，再水解是药物转运必需的。,不同的底物转运需要的ATP分子是不同的，每转运一个
5、药物分子出细胞,需要0.3-3个分子的ATP。P-gp催化循环.药物和ATP与Pgp结合P-GP转运柔红霉素(DNR)跨膜两步过程。环孢素A(CsA),XR9576(XR)和长春碱(VL)在细胞浆侧面阻断,维拉帕米(VER)在细胞外侧阻断(优先占领).2.P-GP底物P-GP有各种类型的底物如秋水仙碱阿霉素、长春碱、脂质、类固醇、化学异物和多肽等.似乎无共性．1）多数底物是两性分子2)化合物脂溶性和氢键的数目决定底物与P-GP亲和力的重要参数。脂溶性大或氢键数目多，P-GP的亲和性高.电子供体基团间距离有一定范围是识别P-GP结合点必需的，至少其中一个2.5±0
6、.3Å，另一个为4.6±0.6ÅMDR1P-GP抑制剂第一代P-GP抑制剂如维拉帕米、环孢素A第二代或第三代抑制剂PSC833,GF120918P-GP生理功能1)肿瘤细胞耐药原因之一诱导性2）正常体内：生理性屏障（肠上皮、脑血管内皮细胞、胆小管上皮细胞、胎盘合胞体滋养细胞）1)血脑屏障在脑血管内皮细胞腔侧面表达丰富的P-GP,成为许多药物难以通过血脑屏障的原因;一些疾病如癫痫诱导P-GP表达,成为顽固性癫痫的原因之一炎症下调P-GP表达,导致血脑屏障的通透性显著增加.Fig.WesternblotshowedexpressionofP-gpfromthecer
7、ebralcortexofnormalratsandPTZ-kindledrats.n=3.(**p<0.01vsNormal)Fig.P-gpfunctionalactivityinhippocampusandcerebralcortexofnormalratsandPTZ-kindledrats.Samplesof60minafterasingledoseof0.2mg/kgRh123.n=4.(*p<0.05,**p<0.01vsNormal)Fig.DistributionofPBinbraintissuesofnormalrats,kindledrat
8、sandkindledr
