脂质体及其用于药物包装

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1、脂质体（liposomes）的概念最早是1965年被英国科学家Banghan等提出的。当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。这种由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡称之为脂质体。脂质体(或称类脂小球，液晶微囊)是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型胶囊的新剂型。1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用药物载体。一、概述Introductions载药脂质体的结构示意图1．靶向性2．长效性3．细胞亲和性与组织相容性4．降低药物毒性5．提高药物稳定性药物被脂质体包封后有以

2、下特点：靶向性（1）被动靶向性——这是脂质体静脉给药时的基本特征：脂质体被巨噬细胞作为异物吞噬自然倾向所产生的靶向性。（2）主动靶向性——这种靶向性是在脂质体上，联接一种识别分子，即所谓的配体。通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用，而使脂质体在指定的靶区释放药物。（3）物理和化学靶向性——这种靶向性是应用某种物理因素或化学因素的改变（如用药局部的pH、病变部位的温度等）而明显改变脂质体膜的通透性，引发脂质体选择性地释放药物。目前利用物理靶向性设计最成功的例子是温度敏感脂质体,这种脂质体是使用具有一定的相变温度的脂质混合物作为膜材，在肿瘤局部热

3、疗机的作用下，当温度敏感脂质体进入肿瘤区的毛细血管床时，脂质体达到相变温度，转变为液晶态，使脂质体中的药物迅速释放。靶向性长效性（缓释性）——脂质体及包封的药物在血循环中保留的时间，多数要比游离药物长得多.而且可以根据需要,设计具有不同半衰期的脂质体作为长效的药物载体。这种药物载体,使药物缓慢地从脂质体中释放出来,在细胞的生长周期中更好地发挥作用,从而提高治疗指数。有细胞亲和性与组织相容性——脂质体是类似生物膜结构的囊泡，有细胞亲和性与组织相容性，并可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透，因而脂质体可通过融合方式进入细胞内，经溶酶体消化、释放药物。能

4、降低药物毒性——药物被脂质体包封后，主要被单核—巨噬细胞系统的吞噬细胞所摄取（在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中浓集），而药物在心脏和肾脏中的累积量比游离药物低得多，从而使药物的心、肾毒性降低能提高药物的稳定性——显然脂质体可可以增加药物在体外的稳定性，同时也会增加药物在体内的稳定性，这是由于药物在进入靶区前被包在脂质体内，使药物免受机体酶等因素的分解。对于脂溶性的、与磷脂膜亲和力高及水溶性较好的药物，被动载药法较为适用。薄膜分散法、冷冻干燥法、注入法、超声波分散法对于水溶性药物采用逆相蒸发法包封率很高，因为水溶性药物可以溶解在脂质体的内水相中对于两亲性

5、药物其油水分配系数受介质的pH值和离子强度的影响较大，包封条件不易掌握，包封率不会太高，这种情况就应该采用主动载药法,不仅可大大提高两亲性药物的包封率(特别是弱酸、弱碱类药物)还能降低药物的泄露。K+-Na+梯度pH梯度制备脂质体的方法部分国外脂质体药物产品研发进展情况脂质体药物产品商品名进展情况两性霉素BAmBisome已上市Amphotec已上市Abelect已上市阿霉素Myscet已上市表阿霉素DaunoXome已上市长效-脂质体阿霉素Doxil已上市长春新碱临床II/III紫杉醇临床II/III胰岛素DepoInsul已上市CytarabineDepoC

6、yt已上市GileadGilead的脂质体技术主要来自Nexstar。Nexstar在被Gilead收并之前，曾经开发了2个脂质体产品，AmBisome.和DaunoXome.，即两性霉素B脂质体和柔红霉素脂质体。两性霉素B是一种有效的抗真菌药物,但对多数哺乳动物的毒性也较大。若用脂质体包封,则可使其毒性显著降低而不影响抗真菌活性其中柔红霉素脂质体的制备主要得力于主动载药法-pH梯度法的发明。Gilead阿霉素是常用抗癌药物,但其具有心脏毒性,常引起心律失常、心肌损害,甚至心功能不全。经脂质体包封后,在提高治疗指数的同时对心脏的毒性作用也大大降低Myocet是一

7、种脂质体包裹的阿霉素柠檬酸盐复合物。改变了药物在人体的释放，从而降低阿霉素的毒性。SopherionALZAALZA是一个专门从事药物传递系统（drugdeliverysystems，DDSs）开发的公司。它的主要技术平台就是隐型脂质体（STEALTH.liposomes，实际上就是长循环脂质体）技术。尽管传统的脂质体可以提高药物的疗效，降低药物的不良反应，但是它们在体内很容易被免疫系统识别和吞噬；因此脂质体可能还没有到达靶区，就已经被机体清除掉了。采用STEALTH.技术，脂质体表面覆盖着一层PEG(polyethyleneglycol)凝胶，它可以成功的逃脱

8、免疫系统的吞噬和破坏。并