刘志勇+质量风险管理

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1、质量风险管理刘智勇主要内容风险管理的基本概念风险管理活动的开展几种常用的风险管理工具介绍风险管理在药品GMP认证管理中的应用生产企业风险等级评定模型的建立风险管理在技术审评中的应用基于风险管理的认证现场检查模式示例质量风险管理药品GMP（2010年修订）第二章质量管理/第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。定义风险ICHQ9风险是伤害发生的

2、可能性及伤害的严重性的集合体可能性：危害/伤害的可能性（频率）—P严重性：危害/伤害的后果的严重程度—S可检测性—D个人风险是对预期损失的认知和感性的反应风险通常基于事件的条件概率的预期值受我们对于事件的认知能力的限制（从已发生的事件中获得经验）定义伤害对健康造成的危害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的伤害生物性：细菌、霉菌、病毒、寄生虫……化学性：清洁剂、杀菌剂、致敏物质、有毒金属、包材成分溶出、交叉污染带来的……物理性：杂质、性状……品质：规格、装量、产品标识……定义质量风险管理是在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、交流和审核的系统

3、过程质量风险管理与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程风险管理如何开展阶段1：识别出风险要素确定要开展评估的对象若为一个复杂的系统，可分解为几个相对简单的系统进行逐级评估系统地利用信息确认潜在的危害来源利用一些简单的管理工具进行分析需要对研究的对象足够的熟悉——可以借助一个团队来完成8分析过程中常用的一些简单的管理工具：过程图配料终混沸螣床干燥器包衣压片包装整粒混合过筛过筛Air空气Scale9片剂硬度因果关系图质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）操作者温度/湿度重新压片主压片进料速度压片速度冲填深度喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度粉碎

4、时间温度气流振荡周期过筛速度筛规格孔径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训方法取样其它料斗相对湿度起始物料制粒压片设施因素包衣干燥粉碎分析片子硬度阶段2:风险评价HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability风险=可能性X严重性R=PXS低可测性高风险高可测性低风险风险及可测性的相关性基于可能性、严重性&可测性（PSD）评估风险水平风险=可能性×严重性×可测性定性系统RPR（riskp

5、riorityranking）定性方式采用高、中、低描述综合的描述性评价，带有些直觉因素定量系统RPN（riskprioritynumber）用数值范围表示高、中、低等级的风险定性系统RPRP危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检

6、测控制手段风险矩阵图高中危害发生的可能性(F)危害严重性(S)低中高高低中高低低中低中高定性风险优先等级风险类别等级低中高严重性非严重后果轻微GMP/MA（上市许可）违规对患者无不良影响后果严重程度中等严重GMP/MA违规可能对患者造成不良影响后果严重非常重大的GMP/MA违规可能对患者造成伤害发生的可能性很少发生零星发生经常发生可发现性通过一个或多个有效地检测手段（系统），或者在后续的控制程序中，发生的危害全部都能被发现通过一个控制手段（或者检测系统）可以被发现，但不可能100%地被发现缺乏系统的检测手段，但仍旧有可能会被偶然发现，或者根本不可能被发现定量分级（RPN）用数值范围

7、表示高、中、低等级的风险严重程度:评估可能的事件结果对于患者造成影响的程度，10为最严重，1为没有影响；事件发生的频率（可能性）：记录失败事件多长时间发生一次以及发生的几率。如果为10，则表示几乎肯定要发生，1则表示事件发生的几率极低。可发现性：检测等级是评估所提出的工艺控制检测失效模式的几率，列为10表示不能检测，1表示已经通过目前工艺控制的缺陷检测。RPN=S×P×D测量范围1—10RPN风险等级严重性×发生的可能性×可测性≤70低71—99中≥100高风险控制执