gsdmdc家族新基因gsdml克隆，表征和功能的研究

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1、中国人民解放军军事医学科学院博士学位论文GSDMDC家族新基因GSDML的克隆，表征和功能研究姓名：孙乔申请学位级别：博士专业：生物化学与分子生物学指导教师：贺福初20070509军事医学科学院博士学位论文AF-1．AFI-2ARCo-IPDBDD聊吼文5EL璐AERFBSGRGSDMGSDMLGFPLBDFrICR-MS^ILZEMSNLSNRnRT-I．cRTRI胍VDRwBY2H缩写词表ActivationFunction1or2AndrogenReceptorCoimmunoprecif●RationDNABindingDomainDeafness，AutosomalD

2、ominantNonsyndromicSensorineural5Enzyme-linkedimmunosorbentassayEstrogenReceptorlk协IbevfneserumGlucocorticoidReceptorGasdemainGasdermin-likeGreenfluorescenceproteinLigandBindingDomainFourierTransformIonCyclotron．ResonanceMassSpectrumMelanoma-derivedleucinezipper,extra-nuclearfactorMassSpectr

3、ometryNuclearlocalizationsignalNuclearreceptorPropidiumiodideReversetranscrlptosePCRThyroidreceptorUntranslatedregionVitaminDreceptorWesternblotYeasttwo-hybrid2军事医学科学院研究生学位论文独创性声明秉承军事医学科学院严谨的学风和科研作风，本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下独立进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得芏奎匡堂盘堂堕

4、或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。论文作者签字：豸』：歪签字日期：竺塑!年—￡月—L甘军事医学科学院研究生学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解星主匡堂登堂堕有关保留、使用学位论文的规定。特授权星奎匡鲎赴茎睦可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阕。同意将本学位论文的复印件和磁盘送交国家有关部门和机构．(保密学位论文在解密后适用本授权书)论文作a。字：刍二歪签字日期：兰竺2年三月上日指导教师签字：一签字日期：年——

5、月——日军事医学科学院博士学位论文摘要GSDMDC家族包括DFNA5、DFNA5L、MLZE和GSDM，它们均含有一个保守的大约400个氨基酸长度的Gasdermin结构域。尽管这个家族的精确功能未知，但其中DFNA5、MLZE和GSDM三个成员可能涉及癌症的发生发展进程。DFNA5基因的表达可受内外源p53的强烈诱导，在p53激活时，DFNA5的表达可增强抗癌药物etoposide诱导的细胞死亡。进一步研究发现DFNA5在正常胃组织中表达，但在胃癌中由于其启动予区甲基化而表达下调。在50％原发胃癌中检测到DFNA5的甲基化，频繁发生在胃癌中的DFNA5表达沉默可能在癌症发生发

6、展进程中起关键作用。MLZE基因在黑色素瘤细胞获得转移潜能过程中表达上调。GSDM主要表达在上消化道，但在人胃癌细胞中显著抑制，表明GSDM表达缺失在胃癌发病机制中是需要的，该基因具有阻止细胞恶性转化的能力。为寻找新的肿瘤相关基因，我们从22周孕龄人胎肝中克隆鉴定了一个新基因GSDML(Gasdermin-like)，其功能未知，序列分析表明它是GSDMDC家族的新成员，推测其可能也是肿瘤相关基因。GSDML基因定位于17q2t．2，在同一区域定位的还有在恶性肿瘤细胞中经常扩增的erbB2基因。GSDMLcDNA全长]518bp，编码403个氨基酸，预测分子量45kD。GSDM

7、L蛋白含有一个Gasdermin结构域，一个潜在的核定位信号和两个可能与核受体相互作用的LXX(L，I)L基序(氨基酸58．62，325．329)。我们从胎肝cDNA文库中克隆GSDML基因时，还发现其它3种短的剪接异构体形式，按预测蛋白分子量由大到小，一并命名为GSDMLI、GSDML2、GSDML3、GSDML4。DotBlot显示GSDML在76种人组织／细胞中，只在唾液腺中表达。针对GSDML蛋白序列的抗原表位，我们制备了GSDML的兔多抗和小鼠单抗，利用这些抗体检测到多种人源肿瘤细