一线mcrc患者靶向药物治疗的困惑与思考 焦智民

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1、一线mCRC患者靶向药物治疗的困惑与思考Anti-EGFRoranti-VEGFinfirst-lineRASwild-typemetastasticCRCpatients:Canwedefinean"optimal"treatmentstrategy?安阳肿瘤医院内科焦智民主要内容靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS总体人群中，贝伐珠单抗一线治疗OS获益一致KRAS野生型人群中，不同靶向药物一线治疗的比较影响mCRC靶向药物选择的其他因素不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长初始可切除手术治愈/DFS初始不可切除总生存/QoL化疗±靶

2、向化疗±靶向复发不可切除潜在可切WongRetal.AnnOncol2010;22:2042.ZakariaSetal.AnnSurg2007;246:183mCRC的治疗进展198019851990199520002005治疗理念姑息性化疗辅助化疗新辅助化疗卡培他滨奥沙利铂西妥昔单抗贝伐珠单抗伊立替康5-FU帕尼单抗靶向治疗{5-FU=5-氟尿嘧啶VEGFVEGFVEGFR2PPPVascularEndothelialCellPlasmaMembranePI3KRafMEKErkp38MAPKAkt/PKB血管渗透性内皮细胞存活内皮细胞移行内

3、皮细胞增殖PBevacizumabVEGF—trapThalidomideAE-941SorafinibsunitinibPTK787AED2171SorafinibRiniJClinOncol.2005,23:1028-1043.VEGF信号传导系统与靶向药物的作用机制转移性结直肠癌靶向药物的发展索拉非尼，作用于多靶点TKI,2005年被批准用于肾癌，2009年被批准用于肝癌，mCRC的I/II期临床进行中。贝伐珠单抗，VEGF单抗，2004年被批准用于转移性结直肠癌、一线治疗。2010年获中国SFDA批准治疗转移性结直肠癌舒尼替尼，作用于多

4、靶点的TKI，2006年获批用于肾癌，2009年mCRC的III期临床未达主要研究终点而中止ZD4190，TKI，由于低水溶性，PK不稳定，无法临床评估，失败SU5416，I/II期临床因不良反应终止，结肠癌III期临床研究失败SU6668，TKI，I期临床发现严重毒性作用，缺乏临床疗效帕尼单抗，EGFR单抗，2006年获FDA批准单药治疗化疗失败的mCRC.2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者GDC-0449、Perifosine(KRX-0401)、PLX4032(RG7204)等其他靶向药物正在研究中2010

5、200020052011RECENTIN(Cediranib，AZD2171)，PTK787/ZK222584(Vatalanib),VEGFRTKI，mCRCIII期研究结果均阴性吉非替尼、厄洛替尼，EGFRTKI在结直肠癌的疗效不确切，毒性反应大。停留在II研究。2011年mCRC维持治疗研究结果显示加用厄洛替尼有延长PFS的趋势，但无统计学差异西妥昔单抗，EGFR单抗，2004年获批用于mCRC二线治疗。2006年获SFDA批准用于mCRC二线治疗。2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者Aflibercept，

6、VEGF可溶性受体，2011年二线治疗mCRC的III期临床结果显示可延长生存靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS201420002004200820112000200020042007200020112011201320132013*KRAS野生型肿瘤;NOTE:此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.5-FU,5-氟尿嘧啶;FOLFIRI,5-FU+LV+伊立替康;FOLFOX,5-FU+LV+奥沙利铂;IFL,伊立替康/推注5-FU/LV;LV,亚叶酸;XELOX,卡培他滨+奥沙利铂.1.Saltz.2000;2.Douillard.

7、2000;3.Goldberg.2004;4.Hurwitz.2004;5.Saltz.2008;6.Falcone.2007;7.Bokemeyer.2011;8.VanCutsem.2011;9.Douillard.2011;10.Passardi.2013;11.Heinemann.2013;12.Venook.2014;13.Falcone.2013;Venook13Saltz1Goldberg3Saltz5Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone6Douillard2Douillard9Van

8、Cutsem8Falcone12Heinemann11Passardi100102025OS(月)155303540FOLFIRI+贝伐珠单抗TRIB