valsartan、fluvastatin对高糖培养大鼠肾小球系膜细胞pdgf、vegf表达影响的研究

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1、中文摘要Valsartan、Fluvastatin对高糖培养大鼠肾小球系膜细胞PDGF、VEGF表达影响的研究摘要目的：糖尿病肾病(diabeticn印hropathy，D№在西方发达国家已成为终末期肾衰竭的首位原因。近年来，我国糖尿病发病率逐年上升，DN患者也随之增加，其防治是当前肾脏病学者密切关注的课题。DN的确切发病机制尚不十分清楚。肾小球系膜细胞(Glomerularmesangialcell，GMC)是肾小球中最活跃的细胞，对于维持肾脏正常组织结构和生理功能发挥着重要作用，多种肾脏疾病表现出GMC的功能异常。近年基础研

2、究发现转化生长因子J3(Transforminggrowthfactors．p，TGF．p)、血小板衍生生长因子(Platelet-derivedgrowthfactor．PDGF)和血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)等可促进细胞增殖及细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)分泌，而DN早期主要是GMC增殖肥大和ECM积聚。已有研究证实TGF一13参与了DN整个病理过程，而进一步探讨PDGF和vEGF与GMC增殖及ECM分泌的关系，有望更加深入揭示DN

3、的发病机制。高血糖是糖尿病血管并发症(包括DN)发展的高危因素之一，晚近国外研究报道高糖刺激可通过蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)等途径激活丝裂原蛋白激酶家族(MAPKs)的一些成员。MAPK也被称为胞外信号调节激酶中文摘要(extracellularsignalregulatedkinase，ERK)，属于丝氨酸／苏氨酸激酶家族，是细胞内介导胞外刺激的信号通路之一，哺乳动物细胞内存在胞外信号调节激酶1／2(ERKI／2)、C-jun氨基末端激酶(INK)、P38MAPK和胞外信号调节激酶5(ERKS)。在不同

4、胞外刺激下，相应的MAPK通路激活，从而使细胞对各种各样的胞外刺激作出反应。有研究证实激素和生长因子等可通过Ras依赖的信号通路激活MAPK，然后磷酸化转录因子，促进一些生长反应基因PDGF、VEGF等的mRNA在MC的异常表达，最后引起细胞的增殖和分化，但机制目前尚未完全阐明。此外，高糖环境GMC自分泌多种生长因子和细胞活素，如"I"GF．13、血管紧张素II(AngII)等的表达异常也有可能通过某些通路刺激VEGF、PDGF的表达异常。PDGF和VEGF都属于促生长因子，与组织细胞生长发育有关。PDGF是一种主要由血小板分泌

5、产生的重要促细胞生长因子，VEGF是一种主要作用于血管内皮细胞的丝裂原。有文献报道，GMC能合成分泌这两种细胞因子，并且存在这两种细胞因子的受体。在糖尿病(diabetesmellitus，DlVl)患者和动物模型中，免疫组化研究证实PDGF、VEGF在系膜区表达增多，而高血糖是DM最基本的生化特性，提示高糖有可能诱导两种因子在GMC的异常表达进而通过作用于GMC特异性受体发挥生物学效应并参与DN发生发展。血管紧张素受体拮抗剂(ATIRa)在临床高血压的治疗当中被广泛应用，其主要通过阻止血管紧张素II(AngII)与其受体ATl

6、结合，抑制了AngII的生物学作用。有文献报道中文摘要高糖培养的GMC可自分泌AngII，后者和GMC膜上ATl结合，进而导致了GMC内PKC等通路的活化，引起其他生长因子基因和蛋白的异常表达，最终使GMC增殖和分化。HMG．CoA还原酶抑制剂(HRI)，是经典有效的降脂药物，晚近研究提示，HRI可能具有非降脂相关的肾保护作用。HRI可通过抑制甲羟戊酸代谢产物FPP、GGpp的合成使依赖其修饰的小GTP蛋白Ras不能定位于细胞膜，从而抑制细胞内信号传导。利用ATlRaValsartan和HRIFluvastatin进行干预，观察

7、PDGF、VEGF在高糖培养GMC的表达及药物的保护作用能为阐明DN的发病机制及寻找防治方法提供实验性理论依据。方法：SD大鼠肾小球系膜细胞(HBzY—1)，购于中国典型培养物保藏中一l=I,(CCTCC)。贴壁细胞常规培养，待细胞融合后，0．25％胰酶／O．02％EDTA消化传代，应用倒置显微镜观察各时期细胞形态；待细胞生长达到一定数量后，将其随机分为五组：即正常对照组(D．葡萄糖5．5mmol／L，NG组)、甘露醇组(D．葡萄糖5．5mmoFL+甘露醇24．5mmo儿，MG组)、高糖组(D．葡萄糖30mmol／L，HG组)、

8、高糖+Valsarta．ii干预组fD．葡萄糖30mmoⅥ，缬沙坦10ttmol／L，HG+val)和高糖+Fluvastatin干预组(D．葡萄糖30mmol／L+Fluvastatin1011mol／L，HG+flu组1分别培养。五组于实验开始后3、6、24