肌酸冷却结晶过程.研究

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1、天淬人学研究生论文第一章前言CS02CNH2CH2COOH—————_+C旦cH3NHcH2COOH+C(CH30}2S02S02NHCH2COO卜卜—————'CCH3S02NCH2C00H2．以肌酸纳和氰氨为原料欧洲专利EP0754679中【2】公开了一种用肌酸钠水溶液和氰胺水溶液反应来制取肌酸的方法。这种方法制取肌酸的成本也比较高，而且在反应过程中由于氰胺的存在，使得在生成肌酸的同时还会生成双氰胺等含氰根的杂质。3．以氯乙酸和甲胺为原料中国专利CN1240207A中i2】公丌了一种合成肌氨酸，进而制取肌酸的方法。首先将氯乙酸水溶液和甲胺水溶液反应生成肌氨酸溶液，经加热脱甲胺浓缩后

2、，加入氰胺水溶液反应后便可得到肌酸粗品，反应式如下：2CH3NH2+C1CH2COOH—'CH3NHCH2COOH+CH3NH3C1CH3NHCH2COOH+NH2CN--->NH2C(NH)N(CH3)CH2COOH该方法省去了将肌氨酸或肌氨酸纳提纯后再与氰胺反应的步骤，降低了成本。在文献【2]中还提出可通过加入一种脱苦味剂来消除肌酸产品的苦味。这也说明有必要进一步深入研究结晶提纯。1．2本文研究工作目前我国生产的肌酸在质量上与国外相比较还一定的差距。国内的肌酸产品粒度较小，粒子分布不均匀，而且产品结晶度较低。另外，对于某些肌酸产品由于涉及到胶囊的装填，所以对堆密度的要求较高，如松装

3、堆密度和墩实堆密度的要求，但是大部分国内肌酸生产厂产品的堆密度都较小，不能满足用户的要求。目前国际医药市场上对肌酸产品粒度及密度指标是：40目到120目之间粒子的质量百分率达75％以j：，松装堆密度达到530～5509／l，墩实堆密度达到650g／I以上。与国际产品相比较，国内大部分肌酸jt品不能达到这个标准。因此对肌酸结晶过程进行迸一步的深入研究，对于解决上述问题具有重要的应用价值。本文在研究肌酸结晶热力学、结晶动力学的基础上，深入研究结晶过程中物理化学环境对一水肌酸结晶生长行为、晶习以及晶形的影响，并从理论上探讨改善肌酸产品晶形所需的工艺条件；最后，采用证交实验的方法，对肌酸结晶工

4、艺条件进行了优化，在小试规模实验中制备了满足国际用户要求的晶体产品。天津大学Wf究生论文第二章删L泼的理化性质和肌酸水溶波热=_f_f学的撑}究第二章肌酸的理化性质和肌酸水溶液热力学的研究从工业生产的角度来说，只有对肌酸水溶液物系的溶解度、介稳区和诱导期有一定的认识，才能更好实现肌酸冷却结晶过程。另外由于肌酸是一种两性物质，所以有必要考察它的两性性质，如等电点等。本章将着重进行这些方面的研究。2．1肌酸的物化性质2．1．1肌酸的物理性质肌酸又称为甲胍基乙酸，其分子结构如图2-I所示，肌酸微溶于冷水，易溶于热水，肌酸在水中具有中等溶度，不溶于乙醚、丙酮等有机溶剂。肌酸的物理性质具体如表2

5、．1所示。表2-1肌酸物性数据分子式：分子量C4H9N302：131．14：C4H9N302·H20：14915191性状白色结晶或结晶形粉末，无臭IIO晶体形状单斜；通常为片状，有时为针状po]熔点295～303"C{tol密度1．339／m]fill解离常数3．28(酸性，40℃)19】1009水中溶解1．49(18"C)‘91溶解度1009水中溶解0．019(17"C)f9】不溶于乙醚、丙酮191生成焓--5372KJ／tool[91燃烧焓5598Cal／kg⋯1COoHNH2幽2-1肌酸分子结构式Fig．2-IThechemicalstructureofcreatine、一o＼

6、，f‘41——t31＼、rCtH。，。——QNtuII1，，：”Jc2，}12山、H于pH幽2．2一水肌酸的两性离子结构式从水溶液中结晶得到的肌酸晶体以一水合物的形式存在。在一水肌酸的分子结构中，羧基和胍基所在的平面交叉于图2—2中的C(31，呈84．5。的角。一水肌酸晶体属于单斜晶系㈣，晶胞参数为口=12．5lO(6)A，b=5．048(1)]k，c=12．191(1)A，／5'=108．9(1)。，为P2l／C空问群，一个晶胞中含有四个分子㈣。从图2-2中可知州±-Y灭津夫学研究生论文第二章胍酸的理化性质j雕Ⅲ竣水溶液热力学豹研究一水肌酸分子中羧基上的氢离子转移到了胍基上，故表现为

7、两性离子的形式1121。2．1．2肌酸的药性作用机理肌酸存在于所有脊椎动物的肌肉中，在哺乳动物和鸟类的肌肉中每l克肌肉约含450毫克肌酸，在爬行动物和两栖动物肌肉中含量相对较少。人体内的肌酸数量大约保持在125mmol／kg干肌左右㈣，但至今尚无法确定人的肌肉中肌酸的准确含量【ll。人体内肌酸生成的一般过程是将精氨酸的部分胍基转变成甘氨酸(氨基乙酸)，之后再经甲基化而形成肌酸。肌酸失水后生成肌酸酐，肌酸酐的结构式如图2—3所示，它是体内新陈代谢