notch信号及其对t细胞发育和分化的调节

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1、细胞生物学杂志细胞生物学杂志ChineseJournalofCellBiology2008,30:440-444http://www.cjcb.org、JNotch信号及其对T细胞发育和分化的调节细胞生物学杂志顾鹏周光炎*(上海交通大学医学院，上海市免疫学研究所，上海200025)摘要哺乳动物Notch蛋白包括四细胞生物学杂志种(Notchl-Notch4)，其配体分为两个家族:Jagged家族(Jaggedl,Jagged2)和Delta样家族(DLL1，DLL3,DLL4).Notch信号途径涉及一些蛋白质裂解过细

2、胞生物学杂志程，随后反式作用因子RBP-J及协同激活因子MAML等参与，最终导致靶基因的转录。在早期T细胞友育过程中起关键作用，还调节外用T细胞的活化增殖以及诱导Th细胞亚群的分化。Notch信号途径对转录因子GATA-3激活而诱导的Th2细胞分化非常重要。关键词Notch;Jagged家族;Delta样家族;T细胞;GATA-3细胞生物学杂志Notch受体最初是在果蝇体内发现的一种跨膜哺乳动物Notch蛋白的配体分为两个家族:Jagged蛋白，两个相应的跨膜配体称为Serrate和Delta。哺家族(Jaggedl，

3、Jagged2)和Delta样家族(DLLl，DL口，细胞生物学杂志乳类动物Notch受体由同一蛋白质前体在向细胞膜DLL4)[2]。它们都含有EGF样重复序列和一个保守转运过程中经过不同的剪切、修饰形成。其配体也的Delta!Serrate/Lag(DSL)序列，Jaggedl和Jagged2分属两个家族:Jagged和Delta。近年来，Notch对还有一个保守的半肮氨酸富集域(CR)[3]。淋巴细胞分细胞生物学杂志化的影响引起了广泛的注意。尽管各实验室通过不同的实验系统对Notch信号途径进行研2Notch信号途

4、径细胞生物学杂志究得到的结果并不完全一致，但可以肯定的是，NotchNotch合成后在内质网中由岩藻糖基转移酶信号途径参与了淋巴细胞的发育和对外周T细胞活FUT1催化发生岩藻糖基化，从而有利于进入高尔基化增殖的调节，新近的研究发现与Th细胞的分化也体[俐，再在Sl裂解部位被furÌll样蛋白酶裂解为异二有关。本文将重点介绍哺乳动物中Notch细胞生物学杂志信号途径聚体[6，7]，然后发生糖基化[8.9]。此异二聚体结合于胞细胞生物学杂志对T细胞发育、活化、增殖和Th细胞分化的调节。膜，其胞外部分与Notch配体结合从而

5、启动Notch信号途径。Notch与配体结合后在S2裂解部位被ADAM1Notch及其配体的结构蛋白酶裂解[lO]，其胞内部分立刻发生泛素化而引起细胞生物学杂志哺乳动物Notch蛋白包括四种:Notchl、Notch2、Notch内吞，在S3裂解部位被γ分泌酶裂解形成NotchNotch3和Notch4。该蛋白质为细胞表面的单次跨膜胞内结构域(NICD)再进入核内[ll]。当未形成NICD蛋白，分为胞外部分与胞内部分。胞外部分由众多时，结合于DNA上的反式作用因子阻P-J(又称CSL细胞生物学杂志表皮生长因子(EGF)

6、样重复序列和由Lin12/Notch/或CBFl)与共抑制蛋白(SMRT，HDACs,SHA盯等)Glp-l组成的近膜重复序列(LNG)所组成。Notch胞结合，抑制靶基因Hes(hairyandenhancerofsplit)、内部分包括近膜RBP-J相关分子(RAM)结构域、锚蛋Hey(HeswithYRPWmotif)和Deltex的转录[12-14]。细胞生物学杂志白(ANK)结构域、竣基末端反式激活结构域(TAD)，当NICD进入核内时便会和RBP-J结合，使共抑制蛋以及脯氨酸-谷氨酸-丝氨酸-苏氨酸(PES

7、T)富集结白脱离，但促进协同激活因子(coactivator)MAML1、构域。其中，RAM结构域介导胞质蛋白与核蛋白间p300、细胞生物学杂志GCN5等与RBP-J的结合，从而有助于靶基因细胞生物学杂志的相互作用，ANK结构域在蛋白质问相互作用中非常的转录[15-17]。体外实验表明，NICD的RAM结构域重要，TAD在转录激活中起重要作用，PEST富集结首先与RBP-J结合，并由其ANK结构域进一步稳定构域调节Notch的降解。另外，在ANK结构域的两收稿日期:2008-03-04接受日期2008-05-t3侧有核

8、定位序列(NLS)，胞外和胞内相互作用区为异国家自然科学基金重点项目(No.30530690)和上海市重点基础研究项目(No.05DZI9734)资助二聚体化结构域(heterodimerizationdomain)。而*通讯作者。Tel:021-63846590-776207,Fax:021-63846383.E•Notch3和