半乳糖修饰酸度敏感聚合物与其载药微球的制备与表征

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1、西南交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权西南交通大学可以将本论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复印手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于1．保密，在．年解密后适用本授权书；2．不保密影使用本授权书。(请在以上方框内打“√”)学位论文作者签名：墅)舀易日期：2009．07．14西南交通大学学位论文创新性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是在导师指导下独立进行研究工作所得的成果。除文中已经注明引用的内容外

2、，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中作了明确的说明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。本学位论文的主要创新点如下：1．将缩醛基酸度敏感基团引入聚乳酸一聚乙二醇共聚物骨架中，利用点击化学等合成手段，将半乳糖基成功接枝到聚合物主链上，得到一种兼具生物降解性、酸度敏感性和靶向基团的聚合物，可作为一类新型的药物制剂载体材料。2．采用纳米沉淀法，将上述酸度敏感性和靶向基团的聚合物携载羟基喜树碱，，制成直径为300am左右的微粒，该微粒将兼具主动靶向与被动靶向的特点。3．体外降解和释放结果表明，聚合物微粒的降解和药

3、物的释放具有较好的酸度敏感特性。苌琢另，h口尸．)．，>西南交通大学硕士研究生学位论文第1页1．1前言第一章绪论药物释放体系很早就有人进行研究，但是原有的释放体系可能存在以下缺点与弊端：(1)释放时间不够理想；(2)不能对病变部位进行有效释放；(3)可能对生物体产生毒副作用。为此，人们希望对药物释放体系进行控制．以达到最佳的疗效。目前，人们研究的热点主要是靶向给药，生物活性药物在特定的器官、组织、细胞中的特定位置发挥作用。它的潜在优势是可减少全身给药所带来的副作用，减少药物的使用剂量和数量，以及维持药物在局部位置的合理剂量等【l】。靶向控制释放是药物控释体系中的一个熟点，根据其

4、机理可以分为被动的和主动的。被动靶向通常是利用病灶部位与正常组织的脉管系统、pH、温度差异的特点，而主动靶向是对药物载体表面进行特定的配体／受体的化学修饰【2】。药物控释系统的的另一个挑战是药物释放行为，这对治疗的成功与否也起到了非常重要的作用。预程序式和脉冲式的药物释放特性通常依赖于最初药物释放系统的设计【3J。药物释放速率可随着pH和温度等病理条件的改变而变化的被动靶向，和对药物载体进行特定的配体／受体的化学修饰的主动靶向相结合，将是一研究热点。在人体病灶部位，包括肿瘤组刎41、心肌缺血【5域在胃肠系统中{61都可能伴随有pH值降低的现象。酸度敏感控制释放系统可以利用这种体

5、内pH值的变化，达到药物的控制释放。合成及天然的含有弱酸或弱碱基团的聚合物载体材料，主要是通过离子或质子化作用来使得表面带有一定的电荷【8】。另一种方法就是利用含有酸度敏感基团的聚合物缓释剂型，药物载体材料在酸性条件下发生显著变化从而将药物释放出来。肝细胞膜上的无唾液酸糖蛋白受体(ASGPr)能特异识别末端带有半乳糖西南交通大学硕士研究生学位论文第2页(Gal)残基或乙酰半乳糖胺(GalNAc)残基的寡糖或寡糖蛋白。因此提高药物或基因的肝靶向性，目前认为最好的方法是采用肝实质细胞的受体介导途径【7J；生物高分子材料作为靶向药物和基因转移的载体，具有良好的生物相容性、可降解性、无

6、抗原性及多功能性，因而倍受人们的青睐。Lu等制备接枝半乳糖、葡萄糖的亲水性聚合物，具有较低的细胞毒性，可有效用于药物缓释及肝靶向给药系统【81。1．2酸度敏感聚合物1．2．1刺激响应型及酸度敏感聚合物的特点和作用刺激响应型聚合物是一类在环境因素刺激下，自身的某些物理或化学性质会发生相应变化的聚合物，因而也被称为“智能聚合物”或“环境敏感聚合物”。刺激因素包括温度、pH、离子强度、电场、磁场等，有些聚合物可对两种或两种以上的刺激作出响应。当这些刺激信号发生变化时，聚合物的自身性质，如相态、形状、表面能、反应速率、渗透速率或识别性能等随之会发生变化。利用刺激响应型聚合物构造的药物释

7、放体系，可通过感应病变部位环境信息的变化，从而调节药物的释放，使药物在必要的时间和特定部位释放出所需的有效剂量，实现药物的定点、定时、定量控制释放。目前已有pH响应型、温度响应型、场响应型等一系列刺激响应型药物释放体系的相关报道【弘12】。酸度敏感聚合物中通常含有弱酸性或弱碱性基团，随着环境pH、离子强度的改变，这些基团会发生电离或接受质子，造成聚合物内外离子浓度的改变，并导致大分子链段间氢键的变化，引起不连续的体积变化或溶解度的改变。药物制剂经口服后，要经过不同的pH环境，依次为胃酸性、小