影响e―钙黏蛋白表达下调因素和上皮―间充质转化关系探究进展

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1、影响E—钙黏蛋白表达下调因素和上皮一间充质转化关系探究进展【摘要】钙黏蛋白(E-cadherin,E-Cad)是参与形成和维持正常细胞与细胞之间互相黏附、相互连接的一类跨膜糖蛋白，上皮细胞之间的紧密相连主要依赖E-Cado近年研究发现，E-Cad的表达下调与恶性肿瘤的侵袭性及转移性有较大关系，其中最主要的原因是E-Cad可诱导上皮细胞发生上皮-间充质转化(EMT)。本文就E-钙黏蛋白在恶性肿瘤细胞中的表达的影响因素与上皮-间充质转化的关系研究作一综述。【关键词】恶性肿瘤；E-钙黏蛋白；上皮-间充质转化中图分类号R730.2文献标识码A文章编号1674-68

2、05(2014)10-0158-03近年来，国内外众多学者研究发现，上皮间充质转化(EMT)在恶性肿瘤的发生发展过程中起到不可或缺的作用。EMT赋予了正常组织细胞迁移和侵袭的特性，从而获得类似于干细胞的潜质，使细胞正常的程序性衰老、凋亡减少，甚至导致免疫抑制。在EMT发生过程中，E-钙黏蛋白(E-Cad)的缺失被认为是最主要、最基础的因素，而直接或间接地导致E-钙黏蛋白缺失的原因有很多。本文就分析影响E-黏蛋白在恶性肿瘤细胞中的表达的各个因素与上皮-间充质转化的关系研究进展作一综述。1E-钙黏蛋白E-钙黏蛋白(E-cadherin,E-Cad)编码基因定位

3、于16号染色体择q22.1附近，是介导上皮细胞间粘连的一种细胞粘附分子，对Ca2+有高度敏感性［1］。其编码的蛋白质位于大多数上皮细胞的细胞膜上，属于抑癌蛋白。在生理条件下,E-Cad通过增加细胞间的黏附力，并抑制细胞的增殖活动来维持人体各个器官组织结构的生理形态，从而发挥其抑制癌症的功能。目前研究认为，E-Cad基因在肿瘤组织中出现表达异常时，肿瘤细胞有很大概率的可能性从原发灶上脱落下来，即发生了肿瘤的转移行为。E-Cad基因在各种因素的影响下表达下调，与肿瘤的分化程度、是否有远处转移和局部的侵袭性、区域淋巴结的转移以及肿瘤的预后和患者的远期生存率有十分

4、密切的关系。E-Cad基因的表达下调是由多种因素影响而导致的，这些因素包括Snail、Slug.TGF-B、Twist等转录、调控因子，还包括PI3K/AKT.Wnt、Smad、EGFR、Notch等多条信号转导通路。2上皮-间充质转化上皮-间充质转化(epithelialtomesenchymaltransition,EMT)是一种基本的病理生理现象，在胚胎发育、慢性炎症、多种纤维化疾病、肿瘤侵袭转移等过程中发挥了重要作用。正常状态的上皮细胞具有典型的顶面-底面极性，在人体中起保护、支持及分泌等作用。但近年来越来越多的研究发现，在多种病理的因素作用下，上

5、皮细胞会失去细胞极性和细胞之间的黏附功能，具有类似间质细胞的形态和特性，从而获得浸润性和迁移能力，这种改变被定义为上皮间-充质转化现象。因此上皮-间充质转化是以上皮细胞极性消失，以及获得间质特性为主要特征，在形态学上发生成纤维细胞或间充质细胞的转化，并获得迁移转移的能力[2]。在上皮-间充质转化过程中，一个重要的分子事件就是E-Cad表达下调，导致细胞间的黏附功能丧失，细胞迁移能力增加。3影响E-钙黏蛋白表达下调因素与上皮-间充质转化的关系3.1E-Cad表达下调与波形蛋白(Vimentin)表达升高在EMT发生过程中，E-Cad表达下调的同时，常伴随有多

6、种间充质相关蛋白的升高，其中较为明显的是波形蛋白(Vimentin)的表达升高。波形蛋白表达升高会干扰E-Cad介导的细胞黏附，从而增加肿瘤细胞的迁移性。转移中的肿瘤细胞可以伸出伪足，内有许多肌动蛋白聚集成丝，这些肌丝的收缩推动了细胞的前进；同时，癌细胞分泌蛋白酶降解细胞外基质，使基底膜产生局部缺损，以允许癌细胞通过［3］oIrie等［4］的研究中提到了蛋白激酶B（AKT或PKB）在调节肿瘤细胞转移和侵袭时的功能特异性。AKT1的下游调节可增强表皮生长因子（EGF）应答刺激中的迁移，从而诱导出EMT的表型：即抑制E-Cad表达，而波形蛋白表达略有增加。相比

7、之下，AKT2下游调节就不能加强细胞迁移或改变E-Cad的表达，但其可以减少波形蛋白的表达。徐浩翔等［5］在综述中提到了Singh在2003年发表的一个实验：比较高侵袭性前列腺癌细胞LNCap和低侵袭性癌细胞CL1的差异蛋白时发现，LNCaP中波形蛋白的含量是CL1细胞含量的20倍，向LNCaP细胞和CL1细胞分别导入表达反义波形蛋白和正义波形蛋白的载体以改变波形蛋白的含量，结果发现原本高侵袭性LNCaP细胞的迁移数量明显减少,低侵袭性CL1细胞的波形蛋白表达水平升高但其迁移程度未明显改变，所以他们认为癌细胞中波形蛋白的高表达与细胞的侵袭性相关，波形蛋白可

8、能通过作用于其他蛋白或者影响细胞侵袭过程较晩的阶段才能最终改变细胞