tgf—β亚型在创伤愈合和瘢痕形成中作用

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1、TGF—B亚型在创伤愈合和瘢痕形成中作用创伤愈合有两种形式，完全性修复（即再生）和瘢痕性愈合。转化生长因子-B（transforminggrowthfactorB,TGF-P）是迄今为止与创伤愈合关系最为密切的生长因子，TGF-B至少有6个亚型，各亚型之间有64%〜82%的同源性[1],在成人皮肤组织中，TGF-Bl、B2、B3三种异构体均有阳性表达°TGF-B1、B2、B3参与创伤愈合的诸多步骤：炎症反应、促血管新生、成纤维细胞增殖、胶原合成与分解以及新的ECM重建。以往研究大都聚焦于TGF-B亚型对创伤愈合的促进作用，但TGF

2、-B亚型在创伤愈合和瘢痕形成中的具体作用机制尚未明晰，且近年有关TGF-B亚型对创伤愈合和瘢痕形成有负性作用的报道逐渐增多。本文的目的在于系统梳理TGF-B亚型对创伤愈合和瘢痕形成的正反两方面作用，找出存在的疑点与矛盾，展望实现皮肤创伤再生修复的可能研究途径。1TGF-B1在创伤愈合及瘢痕形成中的作用正常皮肤创伤形成初期，TGF-B1在创缘皮肤中的含量即明显增加[2],并在创伤愈合过程中持续高表达，而在慢性难愈创面中往往观察到TGF-31低信号[3-5],提示TGF-B1可促进创面愈合。然而，Smad缺陷小鼠以及正常小鼠应用TGF

3、-B1受体（TBR）拮抗剂后都表现出再上皮化加速，创伤愈合加速［6-8］,提示TGF-B1可能对创面愈合有负性作用。在无瘢痕愈合研究中，发现前2/3孕期间胎儿皮肤伤口中TGF-B1呈明显的低表达［9］,在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中TGF-B1明显高表达，而在正常皮肤中几乎不表达［10］,推测TGF-B1可促进瘢痕形成。然而，TGF-B1的抗炎作用［11］、对角质形成细胞(KC)及胎儿成纤维细胞的抑制作用［12］,又与早期胎儿创伤无收缩、无炎症的无瘢痕愈合相吻合，提示TGF-B1可能对瘢痕形成有抑制作用。总体上，创伤愈合和瘢痕形成中TG

4、F-B1的作用机制可以概括为以下几方面：①TGF-B1刺激成纤维细胞增殖，并促进间质细胞向成纤维细胞转化［13］。TGF-B1还可促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞［14］,有利于收缩创面，早期闭合伤口。TGF-B1可刺激血管内皮细胞增殖，促进早期血管重建［15］,有利于肉芽形成。TGF-B1可明显刺激真皮乳头细胞发生纤维样改变［16］,促进创面愈合和瘢痕形成。但对KC,TGF-B1却可使其停留在G0/G1期［17］,抑制其增殖,从而抑制创面上皮化。另外，TGF-B1对不同年龄皮肤成纤维细胞的作用不同：抑制胎儿成纤维细胞，而刺激成人

5、成纤维细胞增生［12,18］,说明个体发育不同阶段，TGF-B1对创伤愈合和瘢痕形成的作用不同，然其具体机制尚不明确；②TGF-B1有趋化作用，使成纤维细胞、间充质干细胞［19］和炎症细胞向伤口聚集，启动并刺激创伤早期炎症反应[20],促进肉芽组织形成。TGF-B1过表达可延长创面炎症反应，抑制创面愈合[21],进而促进瘢痕形成；③TGF-B1刺激I、III型胶原蛋白、纤维黏连蛋白、弹性蛋白、整合素、腱糖蛋白-C等多种ECM成分合成与沉积[22-23],促进创面愈合。并且，TGF-01刺激产生的胶原多为I型胶原，特点为胶原纤维粗，

6、不易降解，增强了创面抗牵张力，促进瘢痕形成。另外，胶原的降解和重排受基质金属蛋白酶(MMPs)及组织抑制剂(TIMPs)调节，TGF-B1促进TIMPs而抑制MMPs表达[24],创伤愈合后期TGF-B1的持续高表达破坏了胶原代谢平衡，引起胶原纤维增生过度、排列紊乱，继而发生纤维化[25]；④TGF-B1可诱导与创伤愈合相关的多种生长因子如成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、表皮生长因子、血管内皮生长因子、神经生长因子、TGF-a等，间接促进创面愈合。对于Smad缺陷小鼠以及正常小鼠应用TBR拮抗剂后表现出的再上皮化加速，创伤

7、愈合加速[6-8],考虑有以下原因：①TGF-B1对KC增殖的抑制作用是通过Smads通路实现的，且相比其他细胞及细胞基质，KC对早期创面上皮化起主导作用；②TGF-B1对成纤维细胞及细胞基质等增殖的刺激作用，可通过非Smad通路实现，而上述实验用的抑制剂不能阻断TGF-B1的所有通路；③当TGF-B1通路阻断时，其它促进创面愈合的因子活性会代偿性增加，部分弥补TGF-B1信号缺如对创面愈合的负性作用（见图1）。1TGF-02在创伤愈合及瘢痕形成中的作用TGF-B2对创伤愈合的作用与TGF-B1基本一致，在难愈性创面及慢性炎症皮肤

8、中TGF-B2与TGF-B1均呈现低表达［26］,应用TGF-B2可明显增大创伤形成的瘢痕面积［27］。TGF-32与TGF-B1—样可以刺激成纤维细胞增生，刺激I、III型胶原及a-SMA表达［28］,增强愈合创面的抗张强度［29］,说明TGF-