阿莫西林结晶实用工艺优化

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1、实用标准文案阿莫西林结晶工艺优化学生姓名徐丽彩班级化药30801班专业名称化学制药技术系部名称制药工程系指导教师张静提交日期2010年12月28答辩日期2010年12月28河北化工医药职业技术学院2010年12月精彩文档实用标准文案阿莫西林结晶工艺优化摘要阿莫西林是广谱青霉素类抗生素，由于国内生产能力逐年递增，市场竟争日益激烈。为提高产晶竟争力、占领国际市场，产晶的质量提高尤为重要。本文针对阿莫西林产晶平均粒度小、变异系数大等问题，对其等电点结晶过程进行了系统研究。结晶热力学是决定结晶收率的基本依据。

2、本研究测定了纯水中阿莫西林溶解度数据，实验结果表明纯水中阿莫西林溶解度随温度升高而增加。对于阿莫西林这类两性物质，溶液中正离子、负离子和两性离子共存，等电点处溶解度最小，当pH小于和大于等电点时溶解度都显著增加。本研究还测定了酸性条件下超饱和溶解度曲线，确定了介稳区，对阿莫西林溶液的粘度、密度等物化性质也进行了测定，为结晶器设计以及结晶工艺条件的确定提供基本参数和依据。本文研究采用正交实验法研究了结晶过程搅拌强度、流加速率、反应液浓度等操作条件对阿莫西林质量(晶形、CSD、纯度)和收率的影响，此外还就

3、杂质和溶剂对阿莫西林结晶的影响进行了讨论。确定了最优化操作条件并已经用于指导工业生产。该工艺提高了产品质量和生产稳定性。关键词：阿莫西林，介稳区，等电点结晶，生产规模，结晶热力学，溶解度精彩文档实用标准文案目录第一章前言2第二章文献综述62.1晶体62.2工业结晶62.3结晶动力学与热力学理论基础82.3.1结晶热力学及溶液性质82.3.2结晶动力学102.4阿莫西林的性质142.4.1水溶液的解离常数与pH142.4.2晶型152.4.3稳定性与降解物15第三章阿莫西林结晶热力学及溶液性质173.1

4、阿莫西林的溶解度及超溶解度173.1.1溶解度、超溶解度测试药品及仪器203.1.2实验装置及流程203.1.3结果与讨论213.2阿莫西林溶液物理性质的测定243.2.1实验方法243.2.2实验结果与讨论25第四章阿莫西林结晶实验研究274.1阿莫西林结晶工艺实验方案设计28精彩文档实用标准文案4.2实验装置流程图304.3实验步骤314.4实验结果与分析324.4.1阿莫西林成品指标说明324.4.2溶剂替换实验结果324.4.3结晶工艺正交实验结果344.4.4结果分析与讨论39精彩文档实用标

5、准文案第一章前言阿莫西林是广谱青霉素类抗生素，于1972年由BEECHAM首次推向市场。1981年，BEECHAM又推出了其与克拉维酸钾的复方制剂，可以作用于产β一内酰胺酶的微生物，更加延伸了其抗菌谱。阿莫西林已被列入联合国卫生组织的基本药物清单。阿莫西林又名羟氨苄青霉素。分子式；CHNOS·3HO结构式；图1-1阿莫西林分子结构式（2S,5R,6R)-3,3一二甲基一6一[(一)-2一氨基一2-(4-)羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4一硫杂一1-氮杂双环[3.2.0]庚烷一2一甲酸三水合物。分子量

6、；419.46本品为白色或类白色结晶性粉末，味微苦，微溶于水，不溶于乙醇。阿莫西林能抑制细菌外层细胞壁的合成，对革兰氏阳性和阴性菌有较强的杀菌作用。对革兰氏阳性菌的抗菌作用与Penicillin相同或较低，对革兰氏阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。1987年该药首次进入世界销售额领先的前50种畅销药行列，位居第31位，销售额为2.75亿美元，1996年位居第15位，销售额高达13.84亿美元。到目前为止已连续十多年保持

7、世界畅销药的地位，居世界抗感染药的首位。根据IMS数据预测，阿莫西林原料药从1994年到2005年内将以平均6%的速度增长。2005年，世界范围内产量将达到11000吨。我国自1982年首次批准生产阿莫西林单方制剂以来，目前上市的剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉针剂等，其中以胶囊剂为主。精彩文档实用标准文案大量的专利描述了不同的阿莫西林合成路线，或者对已有合成路线做了一些变化，但至今仍用于大规模生产的线路与1978年文献描述的化学过程是相同的。见图1-20图1-2阿莫西林合成流程图如上图所示，D-（-）

8、一对羟基苯甘氨酸的氨基基团(I)，通过与乙酰乙酸甲醋反应产生的酰胺键得到保护，形成邓盐（II），除去溶媒，分离得到固体，然后将其悬浮于类似丙酮或二氯甲烷的溶媒中，在碱性催化剂，如N一甲基吗琳存在下，与氯甲酸乙酯或特戊酰氯在低温下形成混合酸酐（Ⅲ）。6-APA在二氯甲烷中与三乙胺反应形成三乙胺盐溶液，然后将其加入混酐溶液，反应得到氨基保护的阿莫西林(IV)，加水，盐酸，调节pH值，将保护基团水解，移去有机相。利用阿莫西林三水酸在水溶液中的溶解度随pH而变化